Étude des anomalies des neutrophiles liées à la mutation de CFTR et de l’effet des modulateurs ETI dans un modèle cellulaire de mucoviscidose

Porteur du projet : Véronique WITKO-SARSAT

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie génétique causée par une mutation appelée DeltaF508 (mutation la plus fréquente en Europe), qui altère la protéine CFTR. Cette anomalie entraîne une inflammation chronique des poumons dominée par les neutrophiles, des cellules immunitaires censées éliminer les bactéries. Chez les patients, ces cellules sont trop nombreuses et fonctionnent de manière anormale, ce qui entretient l’inflammation et favorise les infections persistantes. Nous disposons d’un modèle cellulaire humain (cellules HL-60) qui mime les neutrophiles et dans lequel nous avons reproduit la mutation DeltaF508, permettant d’étudier directement l’impact de la mutation sur ces neutrophiles. Le traitement Kaftrio améliore l’état clinique des patients, mais les neutrophiles restent anormaux et on ignore si le Kaftrio corrige directement les neutrophiles.

Objectifs :
L’objectif est de déterminer si le traitement Kaftrio agit directement sur les neutrophiles et modifie leur fonctionnement. Pour cela, nous utiliserons un modèle cellulaire humain reproduisant la mutation la plus fréquente de la mucoviscidose (DeltaF508). Nous analyserons l’impact du traitement sur l’activation des neutrophiles, leur capacité à tuer les bactéries, produire des molécules inflammatoires et interagir avec d’autres cellules immunitaires.Nous étudierons également si le traitement peut influencer la manière dont ces cellules se différencient et se programment, ce qui pourrait avoir des conséquences à long terme sur l’immunité des patients.

Perspectives :
En comprenant comment les neutrophiles sont reprogrammés dans la mucoviscidose, nous pourrons déterminer si certains défauts persistent malgré le traitement. Cette connaissance est essentielle pour développer des stratégies complémentaires ciblant directement l’inflammation excessive sans altérer la défense antibactérienne. Le projet pourrait ainsi ouvrir la voie à des approches innovantes visant à restaurer un équilibre immunitaire durable chez les patients, en particulier dans les formes sévères ou chez ceux présentant encore des infections chroniques malgré le traitement Kaftrio.

Nous avons également montré que le kaftrio modifie les neutrophiles en rétablissant des fonctions anti-bactériennes ce qui est bénéfique. le Kaftrio a fait apparaître des marqueurs qui ne sont pas présents chez les sujets sains ce qui suggèrerait une activité qui pourrait être "acquise" par le traitement et qui nécessite d'être caractérisée.