Di-T-CAP

Un nouveau dispositif
A l’automne 2021, l’association annonçait la mise en place d’un nouveau Dispositif de financement de la recherche, en Complément de l’Appel à Projets (AP) scientifiques, avec l’objectif ambitieux d’impulser de nouvelles actions de recherche pour fournir des solutions innovantes aux patients ne pouvant pas bénéficier actuellement des modulateurs de CFTR. La spécificité de ce dispositif, baptisé Di-T-CAP, réside dans le fait que les chercheurs ne proposent pas leur projet dans le cadre d’un appel à projets, mais répondent à une commande spécifique de l’association, qui les accompagne tout au long de son déroulement. Pour cela, l’association s’est engagée à mobiliser jusqu’à 1 million d’euros par an pendant 3 ans.
Mise en place de 2 consortia
C’est ainsi que Fabrice Lejeune et Antoine Roux, chercheurs identifiés par le Comité Stratégique de la Recherche, à la suite des propositions issues des discussions du Conseil Scientifique, ont reçu en juillet 2022 une lettre de mission pour piloter la structuration d’un consortium d’équipes capables d'élaborer un projet de recherche ambitieux et innovant sur 2 thèmes prioritaires afin de répondre aux besoins de deux populations de patients :

• les patients porteurs de profils génétiques rares, pour lesquels les modulateurs de CFTR sont inefficaces,
• les patients transplantés pulmonaires, qui ne peuvent bénéficier des modulateurs de CFTR, en raison des interactions médicamenteuses.

Chaque consortium est accompagné par un Comité de Pilotage dans les différentes étapes de la construction de son projet et le sera également pendant la réalisation du projet. Ce dernier est évalué par des experts externes et par le Comité de Pilotage avant d’être présenté au Conseil d’Administration (CA).
Consortium « mutations rares » (F. Lejeune)
Le projet élaboré par le consortium piloté par Fabrice Lejeune porte sur les « Nouvelles pistes de recherche pour corriger les altérations moléculaires de patients présentant un profil génétique rare (incluant des mutations stop et/ou d’épissage), non éligibles aux modulateurs de CFTR » et est composé de 5 équipes aux expertises complémentaires, déjà fortement impliquées dans la recherche en mucoviscidose :

• Fabrice Lejeune : institut ONCOLille, laboratoire CANTHER, INSERM U1277, CNRS UMR9020 (Lille)
• Magali Cadars : laboratoire PhyMedExp, université de Montpellier, INSERM U1046, CNRS UMR9214 (Montpellier)
•  Alexandre Hinzpeter et Isabelle Sermet-Gaudelus : Institut Necker Enfants Malades, INSERM U1151 (Paris)
• Frédéric Becq : laboratoire PRéTI, université de Poitiers UR 24184 (Poitiers)
• Pascale Fanen : Institut Mondor de Recherche Biomédicale, GEIC2O, INSERM U955, Faculté de Santé (Créteil).

 
Focus sur les mutations non-sens et les mutations d’épissage
Le projet du consortium vise à évaluer différentes approches thérapeutiques adaptées aux mutations non-sens et les mutations d’épissage ne pouvant bénéficier des traitements actuels.

• La 1^ère stratégie, spécifique aux mutations non-sens, consiste à identifier et tester des molécules, dites inductrices de translecture, qui permettent de forcer le passage du codon stop prématuré et ainsi la synthèse d'une protéine complète, au moins partiellement fonctionnelle.
• La 2^ème approche consiste à utiliser des courtes séquences d’ADN, appelés oligonucléotides anti-sens, se liant de façon spécifique à l’ARN codant CFTR (copie de l’information génétique utilisée pour la fabrication de la protéine) afin d’en modifier sa lecture et ainsi corriger l’anomalie. Cette stratégie est adaptée aux mutations d’épissage, mais peut aussi être appliquée à certaines mutations non-sens.
• La dernière approche, adaptée aux 2 catégories de mutations, est l’édition du génome. Elle consiste à utiliser des outils ayant une action très précise et fine pour corriger les anomalies génétiques au niveau du gène CFTR.

Ce projet devrait permettre de déterminer les approches thérapeutiques les plus efficaces pouvant conduire à plus long terme au développement d’un ou plusieurs nouveaux traitements pour enrichir l’arsenal thérapeutique pour lutter contre la mucoviscidose.
Un projet innovant et ambitieux
Le consortium a parfaitement répondu à la demande de l’association. Les compétences pointues et complémentaires de chaque équipe, ainsi que la synergie entre elles permettront de mener à bien cet ambitieux projet.
Au regard de l’intérêt majeur de ce projet, le Conseil d’administration a décidé le 4 février 2023 de soutenir pour la première année les 5 équipes de recherche à hauteur de 476 000 euros et s’est engagé à un financement d’une durée totale de 3 ans.
 
Consortium « transplantation pulmonaire » (A. Roux)
La greffe pulmonaire représente encore une option thérapeutique pour beaucoup de patients atteints de mucoviscidose. Cinq ans après la transplantation, un rejet de greffe survient dans près d’un cas sur deux. Il peut conduire à la perte du greffon, nécessitant alors une seconde greffe, voire au décès.
Le consortium, en cours de construction, piloté par Antoine Roux, est composé de centres de transplantations et d’équipes de chercheurs.
Le projet du consortium, qui est en cours d’élaboration, vise à prévenir et à traiter le rejet du greffon pulmonaire mais aussi à optimiser la prise en charge des patients transplantés. Il s’appuiera en partie sur l’héritage de la cohorte COLT (COhort in Lung Transplantation) initiée en 2009 et financée par Vaincre la Mucoviscidose et l’Association Grégory Lemarchal.