Étude du traitement Kaftrio sur la régulation des morts cellulaires programmées. (KAFTRIOptose)

Porteur du projet : Benoit BRIARD

Contexte :
Actuellement, le Kaftrio est le principal traitement symptomatique prescrit aux patients atteints de mucoviscidose présentant au moins une mutation DF508. Cette trithérapie a démontré son efficacité dans l'amélioration des fonctions pulmonaires et la réduction des infections et de l'inflammation chez les patients. Cependant, certains patients ont manifesté des effets secondaires hépatiques rares après avoir reçu ce traitement, ce qui a suscité notre intérêt pour le rôle du Kaftrio dans la régulation de l'inflammation, en particulier des morts cellulaires. Il existe plusieurs types de morts cellulaires programmées, qui font intervenir des voies de signalisation spécifiques en réponse à divers stimuli. Une perturbation de ces réponses à l'induction des morts programmées pourrait potentiellement expliquer des effets secondaires, comme une hépatite aiguë, chez certains patients traités avec le Kaftrio.

Objectifs :
Notre projet de recherche a pour but d’étudier les mécanismes de régulation de l’inflammation et mort cellulaires lors du traitement par Kaftrio. Pour cela, nous proposons d’étudier la réponse des morts cellulaires programmées in vitro sous traitement Kaftrio et l’induction de différents types de mort spécifiques, c’est-à-dire l’apoptose, la pyroptose ou encore la nécroptose. Nous décrypterons les mécanismes moléculaires de l’hôte induisant une modification de ces voies qui peuvent engendrer une dérégulation des morts cellulaires. Nous évaluerons l’impact du traitement sur l’apparition de ces marqueurs de mort cellulaire dans un modèle in vivo, mais aussi chez les patients sous traitement.

Perspectives :
Notre projet de recherche vise à mieux comprendre les effets secondaires graves associés au traitement par le Kaftrio chez certains patients.
Pour cela, nous allons analyser des échantillons biologiques provenant de différentes biobanques et de patients suivis dans plusieurs hôpitaux en France. L’objectif est de détecter, dans le sang, des marqueurs spécifiques de mort cellulaire, afin de déterminer si ce mécanisme est activé chez les patients traités par Kaftrio.
Nous utiliserons également des modèles cellulaires et animaux pour mieux comprendre comment cette sensibilité à la mort cellulaire est déclenchée et comment elle pourrait être bloquée. À terme, ces recherches pourraient permettre d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin de limiter les effets secondaires du Kaftrio, et ainsi permettre la poursuite du traitement chez les patients concernés.

Résultats obtenus :
Nos premiers résultats indiquent une modulation des voies régulant la mort cellulaire des cellules hépatiques lors du traitement par Kaftrio. Ces résultats qui sont en adéquation avec les hépatites aiguës observées chez certains patients traités pourraient s’expliquer par une dérégulation des voies de signalisation. De manière intéressante, nous observons que certaines des protéines impliquées dans ces voies de signalisation sont plus exprimées dans les cellules traitées au Kaftrio.