Un candidat "Live Biotherapeutic Product" pulmonaire dans le contexte de la mucoviscidose : décryptage de ses mécanismes d'action (projet puLBPsation)

Porteur du projet : Geneviève HÉRY-ARNAUD

Contexte :
Le projet vise à comprendre comment une bactérie qui fait partie du microbiote pulmonaire chez les individus sains, nommée LBP103, peut aider à traiter les problèmes pulmonaires rencontrés dans la mucoviscidose, en particulier les infections et l’inflammation. 

Les chercheurs de l'unité́ INSERM UMR1078 ont déjà̀ montré en modèle souris d’infection pulmonaire aigue que cette bactérie bénéfique pouvait lutter contre une infection causée par une bactérie pathogène, appelée le bacille pyocyanique (Pseudomonas aeruginosa) ou plus communément « pyo », et réduire l'inflammation dans les poumons..

Objectifs :
Afin de montrer l’intérêt de cette nouvelle approche thérapeutique dans la mucoviscidose, sur cette première phase du projet, les chercheurs ont observé comment la bactérie bénéfique LBP103 agissait sur les cellules immunitaires du poumon, soit en accroissant leur capacité à tuer le pyo, soit ou en modulant la réponse inflammatoire. 

Ils ont ensuite examiné si LBP103 pouvait avoir les mêmes effets bénéfiques chez des souris qui présentent des symptômes similaires à ceux de la mucoviscidose mais sans infection pulmonaire. Ils ont regardé de près la capacité respiratoire des souris, leur température et leur poids, ainsi que les signes d'infection et leur réaction immunitaire.

Les chercheurs ont également testé la capacité anti-pyo de la bactérie bénéfique LBP103 sur des souches cliniques de pyo. Ils ont montré que les effets anti-pyo étaient reproductibles sur une souche clinique de primocolonisation provenant d’un patient muco et également sur une souche clinique de colonisation chronique multirésistante aux antibiotiques.

Perspectives :
Dans la 2ème phase du projet, les chercheurs ont prévu :

• 1° d’analyser le microbiote pulmonaire des souris infectées par le bacille pyocyanique et protégées par LBP103 et de le comparer à celui des souris infectées mais ne bénéficiant pas de protection par la bactérie bénéfique afin d’analyser si le déséquilibre du microbiote induit par l’infection peut être contrecarrer grâce au traitement par LBP103.
• 2° d’analyser l’effet protecteur de LBP103 dans le modèle souris mimant l’infection à pyo sur un terrain de mucoviscidose. 
• 3° de créer une collection de différentes versions de LBP103 (mutants) pour déterminer quelle partie de la bactérie était responsable de ces effets bénéfiques. Ils cherchent ainsi à montrer le rôle de substances produites par le LBP103, comme de petits acides gras, qui pourraient expliquer son action positive.

Résultats obtenus :
Les travaux décrits ci-dessus ont permis de montrer les effets bénéfiques de LBP103 :

• 1° Contre l’infection : 
  - In vitro, en lignée cellulaire, LBP103 stimule la survie des macrophages (cellules de l’immunité chargées de tuer le bacille pyocyanique) et augmente leur capacité anti-pyo.
  - In vivo, en modèle souris « sauvage » (non muco) souffrant d’infection à pyo : LBP103 diminue significativement la quantité de bacilles pyocyaniques que ce soit sur la souche clinique de primocolonisation ou la souche clinique multirésistante. Ces résultats sont vérifiés à la fois chez les mâles et les femelles. 
• 2° Contre l’inflammation :
  - In vivo, en modèle souris atteinte de maladie pulmonaire mimant la muco (poumons inflammés, bronches dilatées, hypersécrétion) mais non infectée, LBP103 permet d’activer la défense anti-pathogènes tout en diminuant l’inflammation.