Développement de phages thérapeutiques pour le traitement de patients atteints de mucoviscidose infectés par Mycobacterium abscessus

Porteur du projet : Laurent KREMER

Contexte :
Mycobacterium abscessus provoque des infections pulmonaires graves, difficiles à soigner car cette bactérie résiste à de nombreux antibiotiques et les rechutes sont fréquentes. Il est donc nécessaire de trouver de nouveaux traitements pour ces patients. L’utilisation de bactériophages, des virus capables de tuer ces bactéries, représente une alternative prometteuse, surtout dans les cas complexes où les traitements classiques échouent, comme chez certains patients atteints de mucoviscidose. Ce projet vise à étudier de nouveaux phages actifs sur une souche prélevée chez un patient en échec thérapeutique, et à évaluer leur efficacité chez la souris. L’objectif est d’élargir le panel de phages disponibles pour les cliniciens afin de proposer des traitements ciblés adaptés à chaque patient. Ces travaux pourraient permettre de développer des thérapies personnalisées pour d’autres infections résistantes.

Objectifs :
Les infections pulmonaires causées par M. abscessus sont très difficiles à traiter car ces bactéries résistent aux antibiotiques et les rechutes sont nombreuses. Chez certains patients atteints de mucoviscidose, l’association de phages (virus qui infectent les bactéries) et d’antibiotiques a conduit à des améliorations cliniques, mais les phages actuellement disponibles ne ciblent qu’un nombre limité de souches. Ce projet vise à répondre à ce besoin clinique, en particulier pour des patients atteints de mucoviscidose infecté par M. abscessus et pour lesquels les traitements classiques ont échoué. Plusieurs phages actifs sur la souche d’un de ces patients ont été isolés dans l’environnement et seront étudiés sur le plan de leur forme, de leur génome et de leur fonctionnement, et modifiés pour devenir lytiques et utilisables en thérapie humaine. Leur efficacité sera testée chez la souris pour élargir l’inventaire de phages thérapeutiques et de proposer un traitement ciblé à ces patients.

Perspectives :
Aujourd’hui, il n’existe pas de traitement efficace contre les infections pulmonaires causées par M. abscessus. Les traitements habituels ne suffisent pas à guérir ces infections, ce qui crée un vrai besoin médical. Ce projet vise à étudier de nouveaux virus capables d’attaquer ces bactéries, appelés phages, et à développer un panel plus large de phages pour pouvoir traiter différentes souches cliniques. Chaque souche de bactérie doit en effet être étudiée pour choisir le bon cocktail de phages avant traitement. Ce projet structurant va de la recherche de phages dans l’environnement jusqu’à la création d’un cocktail phagique utilisable chez l’homme, en passant par l’étude de leur forme, de leur génome et de leur fonctionnement. Il servira de modèle pour d’autres études similaires et permettra de proposer rapidement des traitements adaptés aux patients atteints de mucoviscidose pour qui les médicaments classiques ne fonctionnent pas.

Résultats obtenus :
Des études compassionnelles associant mycobactériophages et antibiotiques chez des patients atteints de mucoviscidose infectés par M. abscessus ont montré une amélioration notoire de l’état de santé chez plusieurs patients. Cependant, les phages thérapeutiques décrits actuellement ne ciblent que les formes rugueuses (R) de M. abscessus, ne permettant donc pas de traiter les infections causées par les formes lisses (S) de M. abscessus. Afin d’étendre le répertoire de phages thérapeutiques, nous avons identifié et caractérisé deux nouveaux phages, actifs sur des variants S (Jabs) ou R (F3MA) de M. abscessus in vitro ainsi que dans un modèle murin. Par ailleurs, nous avons identifié des facteurs bactériens nécessaires à l’établissement du processus infectieux, permettant de mieux comprendre la spécificité d’hôte de ces phages. Ces résultats prometteurs s’accompagnent de perspectives d’application thérapeutiques contre certaines formes d’infections pulmonaires causées par M. abscessus.