Microbiote, inflammation et modulation de CFTR : comprendre la physiopathologie intestinale en réponse aux modulateurs de CFTR (GUT-ETI)

Porteur du projet : Vinciane SAINT-CRIQ

Contexte :
Les symptômes gastro-intestinaux de la mucoviscidose sont fréquents et altèrent fortement la qualité de vie des personnes atteintes par cette maladie. Leur soulagement a été identifié comme une priorité de recherche. Comme dans les poumons, les mutations de CFTR entraînent une accumulation de mucus dans le tractus gastro-intestinal, favorisant les troubles digestifs (douleurs abdominales, diarrhées, malabsorption des nutriments). Si la prise en charge de la mucoviscidose a été transformée ces dernières années par l'arrivée des modulateurs de CFTR, leurs effets sur la santé digestive restent mal compris. Ces symptômes sont liés à un déséquilibre du microbiote intestinal (l’ensemble des bactéries de l’intestin), qui joue un rôle clé dans la digestion et l’immunité. Grâce à la bio-collection KAF-BIOTA, notre projet propose d’étudier le rôle du microbiote intestinal associé ou non au traitement par Kaftrio® sur les manifestations intestinales dans la mucoviscidose. L’enjeu ? Mieux comprendre ces mécanismes pour, à terme, proposer des solutions complémentaires (alimentation, probiotiques) et améliorer le quotidien des personnes atteintes.

Objectifs :
Notre projet a pour but de comprendre comment Kaftrio® et le microbiote intestinal influencent la santé digestive dans la mucoviscidose. Pour cela, nous combinons des modèles de cellules et des études sur des souris pour décrypter les mécanismes en jeu.
Nous utiliserons des cellules intestinales, modifiées pour reproduire le défaut de CFTR observé chez les patients. Nous exposerons ces cellules à des échantillons de selles (avant/pendant Kaftrio®) pour étudier l’étanchéité de la paroi intestinale (est-elle mieux protégée sous Kaftrio® ?), le transport des sels et de l’eau (la fonction de base de CFTR) et les mécanismes inflammatoires.
Chez la souris, nous transplanterons le microbiote de patients (avant/pendant Kaftrio®) à des souris élevées sans bactéries. Cela nous permettra d’observer si le microbiote "traité" par Kaftrio® protège mieux l’intestin et s’il influence la sensibilité digestive (douleurs, inconfort).

L’objectif final ? Identifier des leviers thérapeutiques pour compléter l’action du Kaftrio®, comme des régimes alimentaires adaptés ou des probiotiques ciblés, afin de soulager durablement les symptômes digestifs.

Perspectives :
Les expériences menées dans le cadre de notre projet orienteront les recherches futures sur l’impact du microbiote intestinal et les symptômes non pulmonaires associés à la mucoviscidose. 
À court terme, nos résultats permettront d’identifier les aliments ou les probiotiques susceptibles de renforcer les effets bénéfiques du Kaftrio® sur l’intestin. Par exemple, nous testerons chez la souris si un régime riche en fibres (favorisant le propionate) ou en certaines souches bactériennes pourrait réduire l’inflammation et améliorer le confort digestif. 
Nos résultats sur le microbiote intestinal ouvriront aussi la voie à des études portant sur d’autres organes influencés par cet écosystème, comme les poumons, le foie, les os et même le cerveau. 
À terme, ces données pourraient inspirer des études cliniques pour évaluer des interventions simples (ex. : compléments alimentaires) en complément du Kaftrio® et pourraient conduire à des recommandations nutritionnelles personnalisées, ou à des compléments probiotiques spécifiques pour les personnes sous Kaftrio®.

Résultats obtenus :
Grâce à la bio-collection KAF-BIOTA, qui regroupe des échantillons de selles de patients avant et pendant traitement par Kaftrio®, nous avons déjà appris qu’il y a :

• Moins d’inflammation : dès 3 mois de traitement, nous observons une baisse de la calprotectine (un marqueur de l’inflammation intestinale) dans les selles des patients. Cela suggère que le traitement réduit l’irritation de l’intestin.
• Un microbiote modifié : Kaftrio® semble favoriser la production de propionate, une molécule bénéfique produite par certaines bactéries intestinales, connue pour ses effets anti-inflammatoires.
• Une activité enzymatique réduite : Les enzymes agressives (protéases) qui peuvent endommager l’intestin sont moins actives sous Kaftrio®.

Ces résultats montrent que Kaftrio® ne se contente pas d’agir sur les poumons : il modifie aussi l’environnement intestinal, ouvrant la voie à de nouvelles pistes pour mieux prendre en charge les troubles digestifs. Cependant, comment ces changements s’opèrent-ils exactement ? Et peut-on les optimiser ? C’est ce que nous cherchons à élucider.