Etude mécanistique d'un nouveau candidat Pseudomonas aeruginosa atténué auxotrophe 'V' : utilisation dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Jean-Michel SALLENAVE

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie génétique qui touche principalement les poumons et se caractérise par des infections respiratoires chroniques sévères. Ces infections sont souvent causées par une bactérie appelée Pseudomonas aeruginosa, particulièrement difficile à éliminer. Des progrès majeurs ont récemment été réalisés grâce à des traitements ciblant la protéine CFTR défectueuse chez les patients, améliorant nettement leur qualité de vie. Cependant, ces traitements ne sont pas efficaces pour tous, en particulier pour les patients porteurs de certaines mutations génétiques qui empêchent totalement la production de CFTR. Chez ces patients, les infections pulmonaires persistent et s’aggravent avec le temps. Bien que les personnes atteintes de mucoviscidose ne soient pas considérées comme immunodéprimées, leur système immunitaire peine à éliminer durablement certaines bactéries. Il est donc essentiel de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, indépendantes du gène CFTR, capables d’aider l’organisme à mieux se défendre contre ces infections chroniques.

Objectifs :
L’objectif principal de ce projet est de mieux comprendre comment stimuler une réponse immunitaire efficace contre Pseudomonas aeruginosa grâce à une approche vaccinale innovante. Nous cherchons à déterminer si un vaccin vivant atténué peut induire une protection durable, notamment en favorisant la production d’anticorps capables de neutraliser la bactérie. Le projet vise également à s’assurer que ce vaccin est sûr, c’est-à-dire qu’il ne persiste pas de manière prolongée dans l’organisme. En parallèle, nous souhaitons explorer des approches alternatives utilisant des bactériophages comme outils vaccinaux ou complémentaires. L’ensemble de ces objectifs a pour but de proposer de nouvelles solutions thérapeutiques capables d’aider les patients atteints de mucoviscidose, en particulier ceux qui ne bénéficient pas des traitements actuels, à mieux contrôler les infections pulmonaires chroniques.

Perspectives :
À terme, ce projet pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies de prévention des infections pulmonaires chez les patients atteints de mucoviscidose. Les connaissances acquises permettront d’adapter les approches vaccinales à un environnement pulmonaire fortement inflammatoire, plus proche de la réalité des patients. Dans le futur, ces travaux pourraient être prolongés par des études utilisant des cellules ou des tissus directement issus de patients, afin de valider les résultats dans des modèles humains pertinents. Des modèles animaux reproduisant plus fidèlement les caractéristiques de la mucoviscidose pourraient également être utilisés pour affiner l’évaluation de l’efficacité et de la sécurité des vaccins. Enfin, l’association de vaccins atténués et de bactériophages pourrait représenter une approche innovante et complémentaire aux traitements existants, avec l’espoir d’améliorer durablement la qualité de vie des patients aujourd’hui insuffisamment pris en charge.

Résultats obtenus :
Des travaux antérieurs, issus de la littérature scientifique et de notre laboratoire, montrent que la réponse immunitaire dans la mucoviscidose est profondément déséquilibrée. Les poumons des patients présentent une inflammation intense dominée par les neutrophiles, des cellules immunitaires chargées de combattre les bactéries. Cette inflammation excessive, bien qu’abondante, est paradoxalement peu efficace pour éliminer Pseudomonas aeruginosa et pourrait même empêcher l’installation d’une réponse immunitaire plus spécifique et durable, notamment celle impliquant les anticorps. Par ailleurs, P. aeruginosa est capable de s’organiser en biofilms, des structures protectrices qui la rendent très résistante aux antibiotiques et aux défenses immunitaires. Nos données suggèrent qu’en modifiant certaines propriétés de la bactérie, par exemple via des souches atténuées ou l’utilisation de bactériophages (virus infectant les bactéries), il serait possible, via la vaccination, de réduire sa capacité à persister tout en stimulant une réponse immunitaire plus protectrice.