TRANSLEC-CFTR : Molécules de translecture et variants CFTR de classe 1 : caractérisation pharmacologique et mécanisme d’action

Porteur du projet : Frédéric BECQ

Contexte :
Parmi plus de 2000 variants identifiés, environ 10 % des patients portent des mutations PTC (Premature Termination Codon), ou mutations non-sens de classe 1. Elles introduisent un codon stop prématuré, produisant une protéine tronquée et entraînent une absence quasi totale de CFTR fonctionnelle, d’où une imperméabilité au chlorure des épithéliums. Contrairement à la mutation F508del, pour laquelle des modulateurs efficaces existent (Kaftrio®), les patients avec variants de classe 1 restent largement sans thérapie ciblée. Les approches actuelles montrent des résultats limités ou variables selon les mutations et les tissus. Ces variants ne forment pas une classe homogène mais un continuum dépendant du codon stop, du contexte nucléotidique, de la fonctionnalité de la protéine restaurée et du tissu. Leur étude est cruciale car ils représentent une population à fort besoin médical non couvert, posent des défis biologiques spécifiques et nécessitent probablement des thérapies combinatoires personnalisées. C’est dans ce contexte que s’inscrit le projet TRANSLEC-CFTR.

Objectifs :
Notre objectif est de répondre à la question, peut-on restaurer pharmacologiquement une fonction des variants CFTR de classe 1 cliniquement significative ? Nous disposerons de modèles d’étude variés incluant lignées cellulaires exprimant Y122X, G542X, R553X, R1162X et W1282X, de cellules de patients présentant au moins une classe 1 (E585X, R1162X, Y122X) obtenues par une collaboration avec le Dr Coraux (Reims), ainsi que de 2 lignées d’iPSC porteuses des mutations Y122X et R553X (partenaire 1, Groupe du Pr Fanen, Créteil). Nous testerons sur ces modèles un ensemble de molécules de translecture commerciales, et provenant de collaboration avec le Pr Namy (Paris), le Dr Lejeune (Lille) et SANOFI (Bâle, Suisse) pour deux d’entre-elles. Nos résultats préliminaires ont été obtenues dans le cadre du projet ClassFirstTheraRead du programme Di-T-CAP.

Perspectives :
Nous allons établir une classification fonctionnelle des variants de classe 1 en nous basant sur le concept que tous ne sont pas équivalents. A l’image des résultats avec F508del-CFTR, il apparait aujourd’hui nécessaire de passer d’une vision « mutations non-sens = groupe homogène » à une approche (médecine) de précision mutation-spécifique. L’étude de ces variants est donc crucial car ils représentent une population de patients avec un besoin médical majeur non couvert, ils posent des défis biologiques uniques et nécessitent probablement des thérapies combinatoires personnalisées (mutation-spécifique).

Résultats obtenus :
Grâce au projet précédent ClassFirstTheraRead du programme Di-T-CAP, nous avons apporté la preuve de concept dans différents modèles d'étude qu’une approche pharmacologique peut conduire à une correction de la fonction et de la maturation des variants CFTR de classe 1.