Etude du rôle de EphA2 dans l’Aspergillose broncho-pulmonaire allergique dans le contexte de la mucoviscidose

Porteur du projet : Viviane BALLOY

Contexte :
Aspergillus fumigatus (Af) est un champignon fréquemment retrouvé dans les expectorations de patients souffrant de mucoviscidose (CF). Cette colonisation bronchique peut-être à l'origine d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) et associée à un déclin rapide de la fonction pulmonaire. Les cellules épithéliales bronchiques sont les premières à entrer en contact avec les pathogènes et à mettre en place des systèmes de défense. 
On sait encore peu de choses sur les interactions entre Af et les cellules épithéliales pulmonaires, notamment dans le contexte de pathologies telles que la mucoviscidose. Des études récentes ont montré́ que le récepteur éphrine de type A2 (EphA2), exprimé par les cellules épithéliales buccales, est capable de détecter le β-glucane, un polysaccharide de la paroi de la levure, Candida albicans. Cette interaction active EphA2 induisant ainsi l’internalisation du pathogène et la sécrétion de médiateurs pro-inflammatoires.

Objectifs :
Ce projet vise à élucider le rôle potentiel du récepteur EphA2 sur les mécanismes de défense de l'hôte contre Af. En outre, nous émettons l'hypothèse que l’activité de EphA2 pourrait être dérégulée dans le contexte de la mucoviscidose et ainsi impliquée dans la colonisation des voies respiratoires par Af et dans les réponses inflammatoires exacerbées.

Ce projet se concentrera sur deux axes principaux :
Objectif 1. Définir le rôle du récepteur EphA2 dans la réponse des cellules épithéliales bronchiques CF et non CF à l'infection par Af.
 a- Rôle de EphA2 dans la réponse inflammatoire des cellules épithéliales bronchiques
 b- Rôle de EphA2 dans l’invasion fongique des cellules épithéliales bronchiques

Objectif 2. Caractériser, in vivo, le rôle d'EphA2 dans le développement de l'Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique (ABPA) associée à la mucoviscidose.
a- Rôle d’EphA2 dans la colonisation par Af et le développement de l’ABPA
b- Rôle d’EphA2 dans l’ABPA associée à la mucoviscidose 
c- Potentiel thérapeutique d’un anticorps bloquant d’EphA2

Perspectives :
Notre étude explorera en profondeur les conséquences biologiques de l'activation d’EphA2 induite par Af, ouvrant une nouvelle perspective sur son rôle dans la régulation de l'immunité innée et des réponses inflammatoires à ce pathogène. En particulier, nous chercherons à déterminer comment cette activation contribue à la pathogenèse de l’ABPA, et plus spécifiquement à son exacerbation dans le contexte de la mucoviscidose, où l’inflammation pulmonaire chronique et la persistance fongique sont des défis majeurs. Nos résultats suggèrent fortement qu’EphA2 pourrait représenter une cible thérapeutique prometteuse.

L’ensemble de nos travaux visera donc à fournir une base solide pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter les conséquences pathologiques de la colonisation fongique dans la mucoviscidose, notamment en réduisant l’inflammation et en modulant les interactions entre Af et l’épithélium pulmonaire. Ces découvertes pourraient également avoir des implications plus larges pour d'autres infections fongiques pulmonaires chroniques, ouvrant ainsi la voie à des approches thérapeutiques innovantes.

Résultats obtenus :
Nous avons montré́ que les cellules épithéliales bronchiques (CEB) produisaient des modulateurs inflammatoires, en réponse aux filaments d'Af. Par exemple, l’interleukine-8 est impliquée en autres dans le recrutement des cellules immunitaires au site de l’infection. Son expression augmentée dans les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose est responsable des exacerbations inflammatoires délétères. Grâce aux financements de VLM (2022-RF20220503065), nous avons recherché les récepteurs exprimés par les CEB et les ligands fongiques interagissant ensemble et responsables de la sécrétion d’IL-8. Lors de l’infection des CEB par Af, nous avons mis en évidence l’activation de deux récepteurs, EphA2 et EGFR, déjà décrits pour être impliqués dans la reconnaissance d’un autre champignon pathogène, C. albicans. Nous avons démontré que ces récepteurs, ainsi que le récepteur Toll-like 2 (TLR2), participaient à la synthèse d’IL-8. De plus, deux composants de la paroi fongique, le galactosaminogalactanne (GAG) et l’alpha-1,3-glucane, induisaient la production d’IL-8 par les CEB, le GAG activant spécifiquement EGFR.