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Vieillir avec la mucoviscidose : étude de la sénescence au niveau pulmonaire et systémique à l'ère des thérapies ciblant CFTR
Axe de recherche : Pathologies associées Délégation territoriale : Île de France Domaine de recherche : Recherche fondamentale
Porteur du projet : Manon RUFFIN
Contexte :
Avec l'avènement des modulateurs de CFTR, l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose éligibles augmente. Cependant, vieillir avec la mucoviscidose présente de nouveaux défis, car les patients devront désormais faire face à des problèmes de santé liés au vieillissement en plus de leurs symptômes habituels. Le vieillissement entraîne une diminution de la santé globale et augmente le risque de développer d'autres maladies comme des maladies osseuses, des cancers, des troubles cardiaques ou des maladies neurologiques. En 2013, des recherches ont révélé que les poumons des patients atteints de mucoviscidose présentaient des signes de vieillissement prématuré au niveau cellulaire. Ce vieillissement cellulaire est caractérisé par différents changements, comme des dommages à l'ADN, des modifications des facteurs produits par les cellules et d’autres altérations, qui affectent leur fonctionnement normal.
Objectifs :
Notre équipe cherche à comprendre comment la mucoviscidose et ses traitements influencent le vieillissement. Pour cela, nous allons :
- Analyser les marqueurs de vieillissement dans les cellules pulmonaires des patients et évaluer l’impact du Kaftrio.
- Étudier l’effet “domino” du vieillissement : les cellules vieillissantes sécrètent des substances qui pourraient accélérer le vieillissement des cellules saines environnantes. Nous voulons comprendre ce mécanisme et son impact sur la santé pulmonaire.
- Mesurer l’âge biologique des patients, c’est-à-dire évaluer si leur corps vieillit plus vite que la normale, en analysant des marqueurs spécifiques dans le sang et le contenu de petites vésicules libérées par les cellules.
Perspectives :
- Nous allons examiner en détail un large panel de marqueurs biologiques associés au vieillissement dans les cellules pulmonaires des patients. L’objectif est double :
- Confirmer si les cellules pulmonaires des personnes atteintes de mucoviscidose vieillissent effectivement plus vite que celles de personnes non atteintes.
- Évaluer l’impact du Kaftrio : ce traitement, en améliorant la fonction de la protéine CFTR, pourrait-il aussi ralentir ou modifier le processus de vieillissement cellulaire ? Nous traiterons des cellules au Kaftrio afin de mesurer précisément son effet sur les marqueurs identifiés précédemment. - Nous chercherons à comprendre quelles molécules déclenchent ou accélèrent le vieillissement des cellules pulmonaires. Pour cela, nous analyserons :
- Les facteurs sécrétés par les cellules vieillissantes qui pourraient influencer les cellules voisines et propager le vieillissement.
- Les mécanismes intracellulaires impliqués.
- Les conséquences du vieillissement sur la capacité des cellules pulmonaires à résister aux agressions extérieures. - Le vieillissement ne se limite pas aux poumons : il affecte l’ensemble de l’organisme. Nous allons donc analyser des prélèvements sanguins pour mesurer l’âge biologique des patients, c’est-à-dire évaluer si leur corps vieillit plus rapidement que leur âge réel, et tenter d’identifier des marqueurs qui refléterait l’état de vieillissement des tissus. Nous comparerons ces données entre patients traités et non traités par le Kaftrio, afin de déterminer si le traitement a un effet systémique sur le vieillissement.
Les résultats de ce projet permettront de mieux évaluer le vieillissement des patients atteints de mucoviscidose, ouvrant ainsi la voie à l’identification d’interventions pouvant potentiellement augmenter leur espérance de vie en bonne santé.
Résultats obtenus :
Les premiers résultats obtenus semblent montrer que les cellules pulmonaires des patients atteints de mucoviscidose présentent des signes de vieillissement accéléré, avec une accumulation de certains marqueurs caractéristiques. Le Kaftrio semble avoir un effet positif, bien que modéré, sur certains de ces marqueurs, mais des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats.
Par ailleurs, nous avons réussi à développer un modèle expérimental qui reproduit le vieillissement cellulaire en laboratoire. Ce modèle nous a déjà permis d’observer que les cellules vieillissantes produisent des molécules capables d’induire un vieillissement prématuré chez des cellules saines.
