Vectorisation de chryso-antibiotiques par les sidérophores : des chevaux de Troie contre Pseudomonas aeruginosa

Porteur du projet : Gaëtan MISLIN

Contexte :
Les nouvelles thérapies permettent aujourd’hui d’améliorer notablement le quotidien des patients CF traités et impactent aussi positivement l’évolution des infections pulmonaires associées. Certains patients restent cependant non éligibles au traitement par les nouvelles thérapies. Pour ces derniers, les infections impliquant Pseudomonas aeruginosa continuent à présenter un problème majeur et un facteur de dégradation de la fonction des poumons. Dans ce contexte, le développement de nouveaux antibiotiques est nécessaire pour améliorer la prise en charge des infections chez ces patients atteints par la mucoviscidose. L’utilisation de la stratégie du cheval de Troie, pour faciliter la pénétration des antibiotiques dans les bactéries et améliorer leur efficacité, est l’une des approches les plus prometteuses. Dans le cadre de ce projet nous souhaitons utiliser cette stratégie pour favoriser la pénétration dans Pseudomonas aeruginosa de chryso-antibiotiques, des antibiotiques dopés à l’or, développés et brevetés par notre équipe contre d’autres bactéries pathogènes.

Objectifs :
Dans ce projet, nous souhaitons bloquer un mécanisme important de défense de la bactérie : l’expulsion des antibiotiques grâce à des pompes d’efflux. Pour atteindre cet objectif, nous mettons en place une collaboration pluridisciplinaire alliant biologie structurale, synthèse en chimie organique, et microbiologie. Nous voulons produire des nouveaux médicaments qui bloquent la pompe d’efflux majoritaire, connue sous le nom de « MexAB-OprM », et qui sont non-toxiques pour l’homme. Grâce au financement VLM, nous avons recruté une étudiante en thèse pour réaliser la partie "synthèse chimique à façon", afin de produire différentes molécules potentiellement capables de bloquer la pompe d’efflux. Par une approche rationnelle guidée par la structure, en association avec les tests microbiologiques et des tests de cytotoxicité, nous souhaitons développer de nouveaux médicaments non-toxiques permettant de rétablir l'efficacité des antibiotiques existants.

Perspectives :
Notre équipe a développé et breveté de antibiotiques, appelés chryso-antibiotiques (antibiotiques contenant un atome d’or) et qui sont très actifs contre nombre de bactéries. Par contre ces composés n’ont pas d’effet sur P. aeruginosa. Il a été montré que cette absence d’activité est liée notamment à la difficulté des chryso-antibiotiques à rentrer dans cette bactérie. Par contre, en présence d’agents chimiques qui perturbe la solidité de la membrane de ces bactéries, ces chryso-antibiotiques deviennent actifs. Il n’est pas recommandé d’utiliser de tels perméabilisant dans les traitements chez l’être humain à cause de leurs nombreux effets secondaires. Par contre, l’utilisation de la stratégie du cheval de Troie permet aux chryso-antibiotiques de rentrer plus efficacement dans des bactéries comme P. aeruginosa. Notre projet vise ainsi à : 1) développer des nouveaux appâts, 2) de lier ces appâts aux chryso-antibiotiques pour constituer des chevaux de Troie, 3) déterminer l’efficacité de ces chevaux de Troie contre P. aeruginosa, leur toxicité pour l’être humain et leur potentiel pour devenir des médicaments.

Résultats obtenus :
Vaincre la Mucoviscidose a soutenu régulièrement nos projets dans les deux dernières décennies. Ces données ont fait l’objet de plus d'une dizaine de publications dans les périodes de financement de l’association (le support financier de l’association est mentionné dans les remerciements). Ces financements ont permis de montrer que lier un antibiotique à un nutriment essentiel, ici le fer, pour appâter la bactérie et faire entrer l’antibiotique plus facilement était tout sauf une utopie ou un hobby pour chercheurs académiques. Notre équipe a montré la faisabilité et la pertinence thérapeutique de cette stratégie du cheval de Troie antibiotique sur Pseudomonas aeruginosa. La mise sur le marché récente du cefiderocol (Fetcroja®), le premier cheval de Troie antibiotique, a confirmé le fort potentiel thérapeutique de cette stratégie. Il convient maintenant de la développer pour l’adapter plus spécifiquement aux infections pulmonaires affectant les patients atteints par la mucoviscidose en utilisant les connaissances acquises ces dernières années grâce au soutien de l’association.