RESTORE-CFTR : stratégie d’édition ciblée de l’ARN pour les mutations de classe I du CFTR, preuve de concept sur la mutation c.1585-1G>A

Porteur du projet : Pascale FANEN

Contexte :
Les patients atteints de mucoviscidose qui portent la mutation la plus fréquente, F508del, bénéficie depuis près de 6 ans du traitement avec le Kaftrio®. Depuis 3 ans, un « accès compassionnel » au Kaftrio® a été ouvert à des patients qui n’ont pas la mutation F508del, mais présentent d’autres mutations permettant la synthèse d’une protéine CFTR anormale mais susceptible de pouvoir être corrigée. Le traitement s’est révélé efficace pour plus de la moitié d’entre eux, laissant estimer qu’au moins 91,5% des patients pourraient bénéficier d’un traitement avec le Kaftrio®. Ce succès thérapeutique majeur pour la très grande majorité des malades isole encore davantage environ 10 % des patients qui restent dans une impasse thérapeutique. L’urgence est maintenant de trouver des solutions thérapeutiques pour ces malades.

Objectifs :
La mutation c.1585‑1G>A perturbe le fonctionnement de l’ARN messager du gène CFTR, empêchant sa lecture correcte et donc la production de la protéine CFTR. Pour restaurer cette production, nous proposons d’utiliser des approches récentes permettant de corriger directement les ARNs mutés. Ces méthodes exploitent un mécanisme naturel : dans tous les tissus, certaines bases des ARNs sont modifiées par des enzymes afin d’élargir leurs fonctions biologiques. Ces modifications sont précises et ne touchent qu’une base. Notre stratégie consiste à mobiliser ces enzymes, présentes dans toutes les cellules, pour modifier la base mutée et rétablir la base normale dans l’ARN. L’ARN ainsi corrigé pourra de nouveau produire la protéine CFTR, permettant de restaurer un fonctionnement normal des épithéliums.

Perspectives :
Les perspectives de ce projet sont nombreuses et portent sur différents points. Si les outils que nous allons développer pour corriger l’ARN s’avèrent efficaces dans nos modèles de cellules, il faudra poursuivre la recherche en évaluant comment les administrer et dans quelle mesure ils sont tolérés et bien distribués dans les tissus à atteindre, notamment les poumons. Pour cela, nous collaborerons avec des équipes qui maîtrisent les approches nécessaires, notamment celles menées chez l’animal (modèle murin). D’autre part, si notre approche pour corriger l’ARN qui porte la mutation c.1585-1G>A est efficace, nous pourrons envisager de l’appliquer à d’autres mutations qui ne sont pas corrigées par le Kaftrio®. Ainsi, nous pourrions corriger des mutations qui ne permettent pas la production de protéine ou qui produisent une protéine incomplète. Toutefois, il est raisonnable de penser que le traitement des patients fondé sur ces stratégies reste encore une perspective à moyen voire long terme car il faut s’assurer qu’il soit parfaitement sécurisé pour les malades.

Résultats obtenus :
Notre équipe est investie depuis de nombreuses années dans des projets de recherche sur la mucoviscidose avec le soutien de Vaincre la Mucoviscidose. Depuis 2022, nous développons des modèles cellulaires dérivés de cellules souches capables de former un épithélium pulmonaire reproduisant fidèlement l’épithélium bronchique. En 4 ans, nous avons construit des modèles pour la mutation F508del et pour 4 mutations non corrigeables par le Kaftrio®, servant de références pour celles sans solution thérapeutique. Au sein du consortium Di‑T‑CAP/ClassFirstTheraRead, soutenu depuis 3 ans, nous collaborons avec 4 autres équipes pour identifier des molécules capables de corriger ces mutations. Plusieurs composés sont en cours d’évaluation par les 5 équipes, dont la nôtre pour 3 des 4 mutations. En revanche, la recherche de molécules actives reste plus difficile pour la mutation c.1585‑1G>A.