Sulf2, une cible potentielle contre le phénotype pro-fibrotique et pro-infectieux de l’épithélium respiratoire mucoviscidosique

Porteur du projet : Dorra ELHAJ MAHMOUD

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie caractérisée par un remodelage pulmonaire important, responsable d’une morbidité et d’une mortalité élevées. Les changements structurels pulmonaires résultent d’un cercle vicieux où le remodelage pathologique du tissu épithélial et l’altération de l’environnement extracellulaire facilitent la persistance bactérienne et l’aggravation progressive du dysfonctionnement respiratoire. Un acteur majeur de ce remodelage structurel de l’épithélium respiratoire est le TGF‑β, une cytokine anormalement élevée qui stimule la production à la surface des cellules d’une molécule, la fibronectine, qui agit comme une colle pour les bactéries opportunistes. Comprendre les mécanismes à l’origine de l’activité anormale du TGF‑β et par lesquels le P. aeruginosa adhère à la fibronectine permettrait de révéler de nouvelles approches thérapeutiques pour lutter contre l'infection chronique dans la mucoviscidose.

Objectifs :
Lors de nos investigations, nous avons observé une augmentation de l’expression de Sulf2 dans les sécrétions apicales de cellules épithéliales respiratoires mucoviscidosiques. Sulf2 est une enzyme extracellulaire qui enlève les sulfates des GAGs, notamment pour un de ces membres, l’héparane sulfate (HS). Les HS sont connus pour moduler la signalisation du TGF‑β. Notre objectif est de déterminer si l’augmentation de Sulf2 dans la mucoviscidose cause un remodelage du profil de sulfatation des HS prédisposant l’adhésion de P. aeruginosa à la surface de l’épithélium respiratoire.

Perspectives :
Une stratégie de modulation de l’activité de Sulf2 à l’aide de mimétiques HS dirigés contre Sulf2 sera évaluée. Les mimétiques HS sont utilisés dans les études précliniques, et certains sont déjà en essais cliniques. Des inhibiteurs spécifiques de Sulf2 dérivés des séquences substrats spécifiques pourrait donc représenter une nouvelle opportunité thérapeutique afin de cibler l’activité de Sulf2 dans le contexte de la mucoviscidose.

Résultats obtenus :
Nos résultats obtenus précédemment montrent que le remodelage de la fibronectine dans la mucoviscidose est responsable de l’adhésion accrue de P. aeruginosa à la surface des cellules épithéliales respiratoires. Ce remodelage est médié par une augmentation de l’activité d’une protéase (MMP-7) présente en grande quantité dans les sécrétions apicales des cellules épithéliales respiratoires mucoviscidosiques. L’activité de la MMP-7 est augmentée par les glycosaminoglycanes (GAG), des chaines sucrées sulfatées. Ce résultat est intéressant dans un contexte thérapeutique car une enzyme (chondroïtinase ABC) détruisant ces chaines sucrées fait l’objet d’études précliniques. En effet, la chondroïtinase ABC réduit l’activité MMP-7 ainsi que le remodelage de la fibronectine dans les secrétions apicales de cellules épithéliales respiratoires de patients F508del/F508del, réduisant drastiquement l’adhésion de P. aeruginosa.