Impact de l’environnement physico-chimique pulmonaire caractéristique de la mucoviscidose sur la résistance aux phages chez Pseudomonas aeruginosa

Porteur du projet : Anne CHEVALLEREAU

Contexte :
Dans un contexte d’augmentation de la résistance aux antibiotiques, le développement d’approches thérapeutiques alternatives est une priorité pour la recherche en microbiologie. La bactérie Pseudomonas aeruginosa (PA) est particulièrement préoccupante, notamment pour les personnes atteintes de mucoviscidose qui souffrent fréquemment d’infections pulmonaires chroniques à PA, qui sont associées à une morbidité accrue. L’utilisation de virus tueurs de bactéries, appelés phages, est une approche prometteuse qui fait l’objet de plusieurs essais cliniques encourageants. Néanmoins, comme pour l’antibiothérapie, cette thérapie par les phages se heurte aux phénomènes de résistance : les bactéries peuvent être intrinsèquement résistantes aux préparations de phages thérapeutiques disponibles, ou elles peuvent devenir résistantes au cours du traitement. Il est donc particulièrement important de mieux comprendre ces résistances intrinsèques ou acquises afin de les prévenir ou de les contourner.

Objectifs :
L’environnement dans lequel se trouve la bactérie influence fortement son style de vie et les molécules qu’elle produit. Certaines de ces molécules ont un rôle clé pour l’activité des phages. L’absence, ou la présence, de certaines molécules spécifiques peut donc conditionner la capacité d’un phage à tuer sa bactérie cible. Ce projet de recherche fondamentale vise à mieux comprendre les résistances intrinsèques et acquises de PA aux phages dans un contexte physico-chimique au plus proche de celui qui sera rencontré par PA et les phages au sein du tractus respiratoire d’une personne atteinte de mucoviscidose. Nous utiliserons des milieux synthétiques qui ont été développés dans ce but et qui nous permettront d’analyser finement, et de manière pertinente, comment PA devient résistante aux phages.

Perspectives :
Une étape clé lors de la mise en place d’un traitement par les phages est de choisir le phage qui sera actif contre la souche qui colonise le patient. Notre projet permettra d’évaluer la pertinence des méthodes actuelles qui permettent d’orienter le choix d’un phage et, le cas échéant, de proposer une méthodologie plus adéquate. Ces méthodes sont réalisées de manière standardisée dans des milieux de culture de laboratoire, qui ne reflètent pas les conditions physico-chimiques des poumons des personnes atteintes de mucoviscidose. En comparant les activités des phages dans les deux types de milieux, notre projet indiquera si les phages sélectionnés avec les approches en milieu de laboratoire seront effectivement actifs chez le patient. Nos analyses des résistances acquises lors d’un traitement permettront de mieux les anticiper et de proposer des stratégies pour limiter leur émergence ou pour trouver des solutions pour les contourner.