De nouvelles opportunités pour contrecarrer la résistance inductible aux macrolides chez Mycobacterium abscessus

Porteur du projet : Stéphane CANAAN

Contexte :
Les patients atteints de mucoviscidose sont sujets à des infections respiratoires sévères causées notamment par Mycobacterium abscessus (Mabs) qui est capable de devenir résistante à l’action de certains antibiotiques dont la conséquence est un très faible taux de guérison de 30 à 50%. Dans ce contexte, nous avons découvert une nouvelle famille de molécules très prometteuses (notées CyC) ciblant entre-autre, une protéine responsable de la résistance induite à la clarithromycine, un pilier central de la polychimiothérapie contre les infections à Mabs. L’association de nos composés avec les macrolides existants permet de restaurer la sensibilité des souches à ces antibiotiques. Ce projet permettra de confirmer nos résultats sur des isolats cliniques, dans des conditions mimant potentiellement celles retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose afin de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique contre les infections à Mabs.

Objectifs :
L’objectif principal de ce projet est d’étudier l’efficacité d’un CyC en association avec un macrolide, afin d’entraver la résistance inductible aux macrolides, fortement associée aux échecs thérapeutiques, et ainsi restaurer l’activité des macrolides afin de lutter efficacement contre les infections respiratoires à Mabs. Les expériences seront réalisées grâce à une collection d’isolats cliniques présentant selon les sous espèces du complexe Mabs, la résistance inductible aux macrolides, in vitro en milieu planctonique selon les méthodes microbiologiques d’évaluation de l’efficacité d’une association antibiotique, ex vivo dans un modèle d’infection de macrophages murins et humains et in vivo grâce à un modèle d’infection chez la souris, toujours avec les isolats cliniques mais sélectionnés sur la base des résultats in vitro, et de leur comportement vis-à-vis des associations CyC/macrolide.

Perspectives :
Les perspectives concernent l’utilisation de nos molécules en synergie avec les traitements existants et utilisés en clinique, à l’instar de ce qui est fait depuis de nombreuses années avec les associations ß-lactamines et inhibiteurs de ß-lactamase. Le fait que les CyC soient multi-cibles, efficaces sur les formes extra et intracellulaires de Mabs, et surtout capables de se lier de manière irréversible à Erm41, une protéine jouant un rôle essentiel dans l’induction de résistance aux macrolides, tels que la clarithromycine au cours de traitement anti-Mabs, ouvre de nouvelles opportunités dans le traitement des infections causées par ce pathogène. Notre approche innovante s’inscrit dans le cadre d’une stratégie de lutte contre les infections à Mabs chez les patients atteints de mucoviscidose. Les résultats générés au cours de ce projet contribueront à enrichir notre arsenal antibiotique pour lutter contre cette mycobactérie, capable de résister à la majorité des antibiotiques utilisés.

Résultats obtenus :
Précédemment nous avons montré que ces CyC, non toxiques, étaient actifs contre Mabs, une mycobactérie responsable d’infections respiratoires sévères chez les patients atteints de mucoviscidose. Sept sur les 39 CyC étudiés sont très efficaces sur Mabs, y compris au sein des macrophages infectés. L’identification des différentes cibles bactériennes de nos CyC, a montré que les plus actifs bloquent l’action d’Erm41, une protéine responsable de la résistance induite aux macrolides conduisant àun taux d’échec élevé de la polychimiothérapie anti-Mabs. Plusieurs associations de CyC avec la clarithromycine (CLR) permettent de restaurer l’activité anti-Mabs de la CLR contre des souches WT de Mabs, sensibles ou rendues résistantes à la CLR, suggérant que ces associations, permettent d’entraver l’apparition de résistance induite à la CLR, en bloquant l’activité d’Erm41. Les résultats de ce projet permettront de proposer de nouvelles alternatives thérapeutiques pour lutter contre ces infections.