De nouvelles opportunités pour contrecarrer la résistance inductible aux macrolides chez Mycobacterium abscessus

Porteur du projet : Stéphane CANAAN

Contexte :
Les patients atteints de mucoviscidose sont sujets à des infections respiratoires sévères causées notamment par Mycobacterium abscessus (Mabs), bactérie capable de devenir résistante à l’action de nombreux antibiotiques avec pour conséquence un taux de guérison très faible de 30 à 50%. Dans ce contexte, nous avons découvert une famille de molécules très prometteuses (notées CyC) ciblant entre-autre, une protéine responsable de la résistance induite à la clarithromycine, pilier central de la polychimiothérapie contre les infections à Mabs.

L’association de nos composés avec les macrolides existants permet de restaurer la sensibilité des souches à ces antibiotiques. Notre projet permettra de confirmer nos résultats sur des isolats cliniques, dans des conditions mimant potentiellement celles retrouvées chez les patients atteints de mucoviscidose afin de proposer une nouvelle stratégie thérapeutique contre les infections à Mabs.

Objectifs :
Parmi les 39 CyC étudiés, 7 se sont révélés très efficaces contre Mabs, y compris au sein des macrophages infectés. L’identification des différentes cibles bactériennes de nos CyC, a montré que les plus actifs bloquent l’action d’Erm41, protéine responsable de la résistance induite aux macrolides et conduisant à un taux d’échec élevé de la polychimiothérapie anti-Mabs.

Plusieurs associations CyC/clarithromycine (CLR) ont permis de restaurer l’activité anti-Mabs de la CLR contre des souches WT de Mabs, sensibles ou rendues résistantes à la CLR, suggérant que ces associations, peuvent contrecarrer l’apparition de résistants à la CLR, en bloquant l’activité d’Erm41. Les résultats de notre projet permettront de proposer de nouvelles alternatives thérapeutiques pour lutter contre ces infections à Mabs.

Perspectives :
Les perspectives concernent l’utilisation de nos molécules en synergie avec les traitements existants et utilisés en clinique, à l’instar de ce qui est fait depuis de nombreuses années avec les associations ß-lactamines et inhibiteurs de ß-lactamase. Le fait que les CyC soient des inhibiteurs multi-cibles, efficaces sur les formes extra et intracellulaires de Mabs, et surtout capables de se lier de manière irréversible à Erm41, une protéine jouant un rôle essentiel dans l’induction de résistance aux macrolides, tels que la clarithromycine au cours de traitement anti-Mabs, ouvre de nouvelles opportunités dans le traitement des infections causées par ce pathogène. Notre approche innovante s’inscrit dans le cadre d’une stratégie de lutte contre les infections à Mabs chez les patients atteints de mucoviscidose. Les résultats générés au cours de ce projet contribueront à enrichir notre arsenal antibiotique pour lutter contre cette mycobactérie, capable de résister à la majorité des antibiotiques utilisés.

Résultats obtenus :
L’objectif principal de ce projet est d’étudier sur des souches cliniques, des cellules infectées (ex vivo) et des souris infectées (in vivo) l’efficacité des CyC en association avec un macrolide, afin de contourner la résistance inductible aux macrolides, fortement associée aux échecs thérapeutiques, et ainsi restaurer l’activité des macrolides. Les isolats cliniques (76) sont en train d’être collectés et l’analyse par microscopie des effets des combinaisons sur des cultures de macrophages infectées avec des bactéries fluorescentes est en cours de mise au point.