Anticorps pré-greffe d’isotype IgM spécifiques du HLA-DQ du donneur et prédiction du devenir du greffon pulmonaire

Porteur du projet : Jean-Luc TAUPIN

Contexte :
Rationnel. En transplantation, les anticorps pathogènes contre le greffon (DSA pour anticorps spécifiques du donneur) sont des IgG. Ils apparaissent au cours de la réponse immunitaire une semaine après les IgM dirigées contre ce même greffon. Le suivi des anticorps anti-HLA avant et après transplantation d’organe est limité aux IgG, mais le crossmatch effectué juste avant la greffe inclut une recherche d’IgM anti-donneur. L’objectif du projet était d’anticiper l’apparition des DSA IgG en cherchant des IgM quand les IgG sont encore négatives, pour mettre en place plus précocement un traitement du rejet qui se prépare. Mais, en cherchant rétrospectivement chez 40 transplantés pulmonaires un DSA IgM dans les sérums post-greffe négatifs en DSA IgG, nous en avons détecté des années (!!) avant tout DSA IgG, et souvent même avant la greffe, et surtout contre HLA-DQ. Ces IgM ne sont pas auto-réactives, et existent aussi chez des donneurs de sang de sexe masculin. Elles n’ont donc pas une origine allogénique c’est-à-dire ne sont pas dues à une immunisation contre un antigène d’origine humaine mais d’un individu différent (comme une grossesse, une transfusion, un greffe).

Objectifs :
Objectif. Nous proposons d’étudier ces IgM de façon à identifier leurs cibles HLA de façon très précise (éplets et épitopes), et déterminer si elles reconnaissent la même chose que les IgG lorsque celles-ci apparaissent après la greffe. Nous voulons savoir si elles sont statistiquement un facteur capable de prédire l’arrivée après la greffe, à n’importe quel moment, de DSA IgG dont on sait qu’ils sont responsables des rejets et des pertes de greffon pulmonaires. Nous voulons aussi connaître leur origine, c’est-à-dire quel est l’antigène en cause puisque ce n’est pas un évènement classiquement connu. Nous chercherons parmi les antigènes de l’environnement (microbes, aliments etc…) à l’aide de logiciels spécialisés dans les comparaisons de structures 3D des protéines. Pour ces différentes questions, nous étudierons les sérums pré-greffe d’environ 450 patients transplantés pulmonaires parisiens de 2016 à 2022, à l’aide de cellules exprimant des antigènes HLA candidats cibles pour caractériser et valider ces IgM.

Perspectives :
Perspectives. Ce projet permettra de montrer l’intérêt de ce dépistage IgM dans la prise en charge des patients futurs transplantés pulmonaires. En effet, si l’on détecte ces IgM avant la greffe, il sera peut-être judicieux de ne pas greffer un organe portant la cible des IgM, même si au moment de la greffe il n’y a pas de risque puisque le DSA IgG ne sera pas (encore) présent. Il s’agit donc de mieux choisir le receveur dans le but de diminuer le risque d’apparition de DSA IgG après la greffe et donc augmenter la durée de vie des greffons, ce qui est très important à la fois pour le patient greffé et pour la population des futurs patients à transplanter, puisque le nombre de greffons disponibles est insuffisant. Ce projet pourra être mené avec d’autres organes transplantés pour le cas échéant en généraliser l’impact. Ce travail permettrait d’expliquer pourquoi les DSA IgG de novo sont le plus fréquemment dirigés contre DQ, en incriminant des antigènes de l’environnement qui ressemblent à DQ.