Etude de l’impact du défaut de fonction de CFTR sur les ostéocytes (MucOstéocytes)

Porteur du projet : Frédéric VELARD

Contexte :
L’espérance de vie des patient(e)s atteint(e)s de mucoviscidose (CF) ne cesse de progresser. La pathologie osseuse liée à la mucoviscidose (CFBD) touche près de 50% des patient(e)s, mais reste encore grandement incomprise, et l’impact du vieillissement sur son développement n’est pas décrit. Le programme MucOstéocytes propose de s’intéresser aux cellules les plus nombreuses dans l’os, les ostéocytes. Dans le cadre de la mucoviscidose, les mutations de CFTR présentes chez les patient(e)s pourraient impacter la différenciation et les propriétés de ces cellules sentinelles de la structure de l’os. Elles sont le dernier stade d’évolution des cellules qui produisent l'os, les ostéoblastes, pour lesquelles nous avons déjà pu démontrer que leur fonction et leur maturation sont altérées dans la mucoviscidose.

Objectifs :
L'identification des défauts de production de l'os et de sa résorption pour faciliter son remplacement est fondamentale pour comprendre la progression de la CFBD. Cependant, aujourd’hui, le fonctionnement des cellules majoritaires de l’os, les ostéocytes, véritables chefs d’orchestre de l’équilibre osseux, dans le contexte de la mucoviscidose reste inexploré. C’est pourquoi nous proposons dans ce programme 1) d’étudier in vitro l’impact de la perte de fonction de CFTR l’obtention d’ostéocytes et, 2) de décrypter ex vivo, chez les souris F508delCftr et de type sauvage, les différences au sein du réseau formé par les ostéocytes, ainsi que leur profil d’expression génique selon leur localisation dans l’os, et leur statut ostéoporotique en lien avec le vieillissement ou la ménopause.

Perspectives :
L'ensemble des données générées durant ce programme permettront d’évaluer l’association d’états physiologiques particuliers (âge et ménopause) et de la dysfonction de CFTR sur le phénotype des ostéocytes et donc, indirectement, sur la maintenance structurelle osseuse. Le but est ici clairement de mieux comprendre et donc améliorer la prise en charge des troubles osseux pour les patient(e)s souffrant de mucoviscidose. Les développements à plus long terme du projet MucOstéocytes gardent toujours en point de mire l’objectif de proposer de nouvelles approches thérapeutiques afin d’améliorer de la qualité de vie des patient(e)s souffrant de mucoviscidose en prenant en compte des évènements découlant directement de l’augmentation de leur espérance de vie.

Résultats obtenus :
Nos précédents programmes soutenus par VLM nous ont permis de mettre en évidence que les cellules qui forment l'os, les ostéoblastes, tout comme celles qui le résorbent, les ostéoclastes, ne fonctionnent pas correctement chez les patients atteints de mucoviscidose. De plus, nos derniers résultats encore en cours de consolidation tendent à démontrer que les précurseurs des ostéoblastes, les cellules souches mésenchymateuses, préféreraient former des adipocytes, cellules graisseuses, plutôt que des cellules ostéoformatrices, renforçant les déséquilibres au sein des os dans le cadre de la CFBD.