Combattre la tolérance aux antibiotiques de Pseudomonas aeruginosa dans des modèles in vivo d’infection persistante

Porteur du projet : Anne BLANC-POTARD

Contexte :
Les modulateurs de CFTR ne sont pas efficaces chez tous les patients (mutations non éligibles ou patients réfractaires aux modulateurs). De plus, malgré les nombreux bénéfices cliniques, des études menées chez l’adulte ont montré les infections chroniques persistent et il est donc important de continuer à explorer d’autres pistes thérapeutiques contre les infections. Les infections pulmonaires, en particulier à Pseudomonas aeruginosa, sont une cause majeure d’insuffisance respiratoire chez les patients atteints de mucoviscidose (CF). P. aeruginosa peut acquérir une résistance aux antibiotiques ou être réfractaire aux antibiotiques du fait d’une organisation en biofilm. L’identification de nouvelles stratégies anti-infectieuses reste une priorité pour lutter contre les infections chroniques à P. aeruginosa. Rendre les antibiotiques à nouveau efficaces en les combinant avec des molécules anti-biofilm est une stratégie que nous avons déjà abordée avec succès dans le modèle zebrafish. Dans le cadre du projet, nous testerons cela dans 2 modèles animaux originaux développés dans nos équipes et permettant de mimer une infection persistante.

Objectifs :
L’objectif est d’identifier de nouvelles stratégies anti-infectieuses contre les infections chroniques à P. aeruginosa. Notre angle d’attaque est de rendre les antibiotiques à nouveau efficaces dans un contexte d’infection persistante en les combinant avec des molécules anti-biofilm. Nous testons cela dans 2 modèles animaux originaux développés dans nos équipes et permettant de mimer une infection persistante : un modèle chez le poisson-zèbre pour faire de nombreux tests, puis  un modèle chez la souris, où seuls les traitements les plus prometteurs sont testés.

Perspectives :
Le modèle vertébré embryon de poisson-zèbre mis en place dans l’équipe permet de tester l’efficacité in vivo d’antibiotiques et nouvelles molécules anti-biofilm, dans un contexte d’infection persistante. Les molécules efficaces pourront ensuite être testées dans un modèle mammifère d’infection chronique. Ce projet devrait permettre à long terme d’améliorer le traitement des maladies infectieuses respiratoires dont souffrent les patients atteints de mucoviscidose. En effet, les bactéries pathogènes deviennent de plus en plus résistantes ou tolérantes aux antibiotiques actuellement disponibles et de nouvelles molécules anti-Pseudomonas sont nécessaires. Le choix de tester en priorité des molécules déjà utilisées en clinique devrait permettre par la suite d’aller plus rapidement vers des tests chez les patients CF.

Résultats obtenus :
L’équipe Responsable développe depuis plusieurs années le modèle d’infection poisson-zèbre pour suivre l’infection par P. aeruginosa. Le développement d’une infection persistante dans ce modèle nous a permis de mieux comprendre les mécanismes de persistance et permet d’adresser des problématiques particulièrement importantes dans le contexte de la mucoviscidose: comment retrouver / renforcer l’efficacité des antibiotiques lors d’une infection persistante ?