Optimisation et individualisation des modulateurs de CFTR dans la mucoviscidose pédiatrique, par modélisation pharmacocinétique - pharmacodynamique

Porteur du projet : Laurent BOURGUIGNON

Contexte :
L’arrivée des traitements connus sous le nom de modulateurs de CFTR a grandement changé l’évolution de la mucoviscidose, conduisant à une espérance de vie sous traitement proche de celle de la population générale.
Cependant l’utilisation de ces traitements n’est pas dénuée d’effets indésirables tels que des troubles hépatiques ou neuropsychiques, pouvant conduire certains patients à arrêter le traitement.

En parallèle, les études montrent que la quantité de kaftrio® présente dans l’organisme varie grandement d’un patient à un autre : cette variabilité pourrait être responsable d’effets indésirables (si cette quantité est trop élevée) ou d’efficacité insuffisante (si cette quantité est trop faible). Pourtant, ces traitements sont actuellement proposés avec des schémas thérapeutiques standardisés : la même dose est donnée aux patients de même âge et de même poids.

Ainsi, il est important de comprendre les relations entre la quantité de médicament dans l’organisme et ses effets thérapeutiques ou toxique afin de pouvoir proposer à chaque patient la dose exacte qui lui est nécessaire.

Objectifs :
L’objectif de ce projet est d’améliorer la compréhension des relations reliant l’exposition et aux effets bénéfiques et toxiques du Kaftrio ® 

Ainsi une étude dite de pharmacocinétique sera réalisée. Elle consiste à mesurer les quantités de médicaments dans le sang des patients pour comprendre l’effet du corps sur le médicament (la relation entre la dose administrée et les concentrations observées chez un individu), ainsi que les effets du médicament sur le corps (relation entre les concentrations et l’amélioration clinique tel que le gain de capacités respiratoires.).

Pour ce faire des modèles mathématiques sont utilisées pour rechercher la zone d’exposition dans laquelle les chances de succès sont les plus fortes, et le risque d’effet indésirable, le plus faible. 
Ces outils permettent aussi dans un second temps d’expliquer les différences d’exposition entre les patients, ainsi que de déterminer les caractéristiques des patients (âge, poids, sexe, etc.) pouvant influencer cette exposition.
Une fois finalisé ces modèles permettraient d’individualiser les doses en fonction des caractéristiques de chaque patient.

Perspectives :
Plusieurs perspectives seront ouvertes par ce travail :

• Déterminer s’il existe une zone d’exposition (associée à la réponse thérapeutique ou à la toxicité) permettant d’apporter une aide importante à l’interprétation des concentrations mesurées chez les malades, en particulier en cas de mauvaise tolérance
• Expliquer l’origine de la variabilité entre patients permettant d’envisager des posologies mieux adaptées à certains sous-groupes de patients atteints de la mucoviscidose
• Le modèle pourra être utilisé pour individualiser le traitement de chaque patient le nécessitant, en proposant une posologie (dose et/ou intervalle entre les administrations) adaptée aux caractéristiques de chaque patient.
• La modélisation basée sur la physiologie permettra d’affiner la compréhension de l’effets des interactions médicamenteuses, ainsi que de la pharmacogénétique sur l’exposition des molécules du Kaftrio ®.

Résultats obtenus :
Un modèle pharmacocinétique basée sur la physiologie humaine a été créé pour mieux comprendre comment les molécules du Kaftrio se comportent dans le corps humain. Le modèle construit prédit bien les concentrations sanguines, avec une erreur relativement faible.
En parallèle, nous avons étudié une cohorte de 50 enfants traités par Kaftrio®. Les résultats ont montré que les enfants les plus jeunes étaient plus exposés au médicament : après ajustement par la dose, la concentration au cours du temps était environ 2 fois plus élevée chez les plus petits. Au total, 38% des enfants ont présenté des effets indésirables neuropsychiatriques, plus fréquents chez ceux de moins de 6 ans (48%).
Les simulations réalisées avec le modèle indiquent que les enfants de 2 à 6 ans pourraient avoir des concentrations de médicament 2 à 4 fois plus élevées que les adultes. Nous avons également étudié la présence des médicaments dans le cerveau : l'ivacaftor et l'elexacaftor y pénètrent facilement, contrairement au tezacaftor. Cependant, les niveaux prédits dans le cerveau n’étaient pas différents entre les enfants ayant présenté des effets neuropsychiatriques et ceux qui n’en avaient pas.