EphA2 dans la réponse épithéliale vis-à-vis d’Aspergillus fumigatus : de la colonisation pulmonaire à l’ABPA chez le patient atteint de mucoviscidose, une cible pour l’immunothérapie

Porteur du projet : Juliette GUITARD

Contexte :
Dans la mucoviscidose (CF), l’altération du transport ionique et de l’hydratation du mucus entraîne une clairance mucociliaire déficiente, favorisant la colonisation des voies aériennes par Aspergillus fumigatus, un champignon présent dans l’air sous forme de spores. Chez une fraction de patients, cette colonisation s’accompagne d’une réponse immunitaire de type 2 exacerbée et d’une hypersensibilité bronchopulmonaire conduisant à l’ABPA, caractérisée par une inflammation chronique, des lésions épithéliales et une dégradation progressive de la fonction pulmonaire. Si les déterminants immunologiques de l’ABPA sont bien étudiés, la contribution de l’épithélium bronchique (première interface avec A. fumigatus), et les mécanismes initiateurs du déclenchement de l’ABPA restent mal connus.

Objectifs :
Ce projet vise à élucider le rôle potentiel du récepteur EphA2 sur les mécanismes de défense de l'hôte contre A.fumigatus en se concentrent sur quatre axes principaux :

• Axe 1 : Définir, in vitro, le rôle du récepteur EphA2 dans la réponse inflammatoire des cellules épithéliales bronchiques (CEB) à l'infection par A. fumigatus.
• Axe 2 : Déterminer comment le dysfonctionnement de CFTR impacte les réponses EphA2-dépendantes des CEB à A. fumigatus
• Axe 3 : Caractériser, in vivo, le rôle d’EphA2 dans la colonisation par A. fumigatus et le développement de l’ABPA
• Axe 4 : Déterminer le potentiel thérapeutique d’un anticorps bloquant d’EphA2

Perspectives :
L’ensemble de nos travaux visera donc à fournir une base solide pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à limiter les conséquences pathologiques de l’ABPA dans la mucoviscidose, notamment en réduisant l’inflammation et en modulant les interactions entre A. fumigatus et l’épithélium pulmonaire. Ces découvertes pourraient également avoir des implications plus larges dans les colonisations fongiques ainsi que dans d’autres pathologies pulmonaires chroniques, ouvrant ainsi la voie à des approches thérapeutiques innovantes.

Résultats obtenus :
Grâce aux financements de Vaincre la Mucoviscidose, nous avons pu mettre en évidence qu’EphA2, un récepteur membranaire exprimé par les cellules épithéliales pulmonaires, agit comme un récepteur de reconnaissance fongique impliqué à la fois dans la réponse immunitaire et dans l’internalisation du champignon. Dans l’ensemble, nos résultats suggèrent que, chez les patients atteints de mucoviscidose, EphA2 joue un rôle clé dans l’inflammation de l’épithélium bronchique en réponse à A. fumigatus et pourrait également contribuer à la persistance pulmonaire du champignon, participant ainsi à la chronicité et à la sévérité de l’ABPA.