Pharmacocinétique des modulateurs CFTR chez l’adulte, au cours de la grossesse et passage transplacentaire

Porteur du projet : Sihem BENABOUD

Contexte :
La mucoviscidose est la maladie génétique autosomique récessive la plus fréquente en France. Les récentes avancées thérapeutiques par les traitements modulateurs des canaux CFTR ont révolutionné le traitement de la maladie. Ces molécules sont principalement métabolisées via le cytochrome P450 3A dont l'activité enzymatique est modulée par des facteurs environnementaux et est sensible à l'induction et l'inhibition. De nombreux facteurs participent à la variabilité interindividuelle pharmacocinétique attendue pour ces molécules. A ce jour aucune étude pharmacocinétique "en vie réelle" n'a été réalisée. De plus, à l'instar d'autres pays le nombre de grossesse observé en France a augmenté de façon significative. Néanmoins la pharmacocinétique des modulateurs CFTR reste encore méconnue durant la grossesse. Pourtant d'importantes modifications physiologiques ont lieu durant la gestation et sont susceptibles d'affecter la pharmacocinétique de ces médicaments. Par ailleurs très peu d'informations sont actuellement connues sur le passage transplacentaire des modulateurs CFTR ainsi que sur l'exposition fœtale.

Objectifs :
Etudier la pharmacocinétique (PK) des modulateurs CFTR (ivacaftor/elexacaftor/tezacaftor) en "vie réelle" afin de :

1) Développer un modèle de pharmacocinétique de population (PK-POP) de l'ivacaftor, tezacaftor et l'elexacaftor (ETI) chez l'adulte dans le but d'identifier les covariables cliniquement pertinentes influençant leur pharmacocinétique ainsi que l'impact de cet effet sur les recommandations posologiques.
2) Rechercher grâce au modèle pharmacocinétique développé une association entre l'exposition en médicament et l'efficacité clinique ou la survenue d'effets indésirables (variation du bilan hépatique, troubles de l'humeur etc.)
3) Etudier l'effet de la grossesse sur la pharmacocinétique des modulateurs CFTR grâce à un modèle dit PBPK (Physiologically based Pharmacokinetics) de la femme enceinte atteinte de mucoviscidose permettant de prédire in-silico les expositions maternelles.
4) Prédire l'exposition fœtale aux modulateurs CFTR en utilisant un modèle PBPK intégrant les données de passage transplacentaire ex vivo.

Perspectives :
Dans le cadre du projet de recherche, les modèles dits « Physiologically Based Pharmacokinetics » (PBPK) sont en cours de finalisation dans le but d'investiguer l'exposition fœtale et maternelle au cours de la gestation.

Ainsi, dans le cadre de l'étude validée par le Comité de protection des personnes (CPP) Nord-Est, 37 placentas ont été collectés et perfusés. Ces derniers provenaient de mères saines ayant été incluses par le CIC à la maternité de l'hôpital Port-Royal. Ainsi, les cotylédons, unités anatomiques et fonctionnelles du placenta, ont été perfusés avec les trois molécules à des concentrations thérapeutiques et avec de l'antipyrine, molécule qui permet d'évaluer l'intégrité du cotylédon durant l'ensemble de la durée de perfusion. Par la suite, le dosage de l'antipyrine a permis de valider la viabilité de 12 placentas, qui ont été retenus pour la suite de l'étude. Au cours de la période s'étendant sur trois heures durant laquelle le cotylédon a été sous perfusion, dix-huit échantillons ont été prélevés sur le côté maternel et fœtal. Au total, 216 échantillons ont fait l'objet d'un dosage par LC/MS-MS. Ainsi, les résultats seront ensuite traduits par le biais de rapports de concentrations fœto-maternelles et de taux de transfert puis seront intégrés dans un modèle mathématique visant à prédire cette exposition fœtale.   

Par ailleurs, la grossesse est associée à de multiples changements physiologiques, susceptibles d'affecter la pharmacocinétique des médicaments.  Ainsi, un modèle de pharmacocinétique de population de patientes atteintes de mucoviscidose incluant des femmes enceintes est en cours de développement. L'objectif de ce modèle est d'identifier un possible effet de la grossesse sur la pharmacocinétique des modulateurs de CFTR.

En outre, le développement d'un modèle de pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK-PD) pour les trois molécules permettrons d'étudier l'association entre exposition et efficacité clinique, ainsi que survenue d'effets indésirables.

Résultats obtenus :
Dans le cadre de l'étude de cohorte observationnelle nationale française en cours, nous avons développé un modèle PK-POP chez les patients adultes atteints de mucoviscidose. Les concentrations brutes d'ETI révèlent une variabilité interindividuelle significative (VII) sur l’exposition à ETI. Plusieurs covariables; expliquant une partie de cette VII, ont été identifiées: le poids (pour les trois molécules), l'âge (l'elexacaftor et l'ivacaftor); l'insuffisance pancréatique exocrine (tezacaftor) et enfin un effet du génotype (selon le nombre de variants répondeurs à ETI que le patient possède) (elexacaftor).

Malgré l'identification de facteurs influençant la PK d'ETI et de la grande VII observée, les recommandations posologiques semblent être adéquates pour la majeure partie des patients traités par Kaftrio par rapport aux expositions rapportées dans les études de phase III (Zemanick et al.). Cependant, la mise en place d'une stratégie de suivi thérapeutique de pharmacologie est recommandée pour les patients répondant à l'un ou plusieurs des critères précédemment mis en évidence pour risque de sous ou sur-exposition.