Le VX121 (Vanzacaftor) composé correcteur ultra efficace (correction de F508del-CFTR et autres variants et étude pharmacologique comparative avec VX445 (Elexacaftor) et VX659 (Bamocaftor))

Porteur du projet : Frédéric BECQ

Contexte :
La correction complète des défauts du F508del-CFTR reste un objectif encore inatteint. Cependant, des modulateurs de CFTR hautement efficaces existent, notamment l’elexacaftor qui, combiné à tezacaftor et ivacaftor, est commercialisé sous le nom de Trikafta® (Kaftrio® en Europe), et est prescrit aux patients atteints de mucoviscidose (F508del-CFTR et 177 autres mutations du CFTR). L’action combinée de ces modulateurs permet de restaurer à la fois la maturation et la fonction de F508del-CFTR. La recherche de molécules de nouvelle génération a conduit Vertex Pharmaceuticals à développer le vanzacaftor et le deutivacaftor. Le premier est un correcteur le second est une version plus stable du potentiateur ivacaftor, préféré dans la nouvelle triple composition avec les deux correcteurs vanzacaftor et tezacaftor. Les résultats cliniques sont jugés très encourageants pour qu’un processus de mise sur le marché de l’ALYFTREK® soit engagé. Cependant, à notre connaissance, les effets pharmacologiques de ce composé n’ont encore jamais été décrits de manière détaillées dans la littérature et de ce fait nous ne savons rien de ses effets in vitro.

Objectifs :
L’objectif général de notre projet est de caractériser les effets pharmacologiques du nouveau composé correcteur, le VX121 ou Vanzacaftor qui entre dans la composition ALYFTREK, la future tri-thérapie pour les patients atteints de mucoviscidose porteurs notamment de la délétion F508del.  Le VX121 sera comparé aux deux autres correcteurs de type 3, l’Elexacaftor (VX445) et le Bamocaftor (VX659). Enfin, le deutivacaftor (VX561) sera comparé à l’ivacaftor (VX770) et testé avec le vanzacaftor et le tezacaftor de manière à reconstituer ALYFTREK. Nos modèles d’étude sont des cellules épithéliales pulmonaires primaires de patients (cellules HBE) porteurs de F508del et la lignée CFBE F508del.

Perspectives :
Nous pensons que notre projet est original car nous devrions à sa conclusion avoir répondu à plusieurs questions fondamentales pour mieux comprendre les effets cliniques et in vitro d’ALYFTREK. Plus particulièrement, concernant le vanzacaftor (WP1) nous allons établir ses paramètres pharmacologiques (EC50, effet sur la maturation, action sur le voie d’adressage de F508del). Concernant le deutivacaftor (WP2), nous déterminerons si son action est analogue ou supérieur à l’ivacaftor en étant combiné avec le vanzacaftor et le tezacaftor et s’il permet de stabiliser la fonction (ouverture du canal) de la protéine F508del-CFTR dans le temps, synonyme d’action pharmacologique prolongée. Notre étude contribuera donc à mieux comprendre le mécanisme d’action de cette nouvelle tri-thérapie. Une meilleur connaissance in vitro des effets du nouveau correcteur vanzacaftor et du potentiateur deutivacaftor est en effet essentiel pour poursuivre le développement des thérapies sélectives et hautement efficaces pour les patients.

Résultats obtenus :
Depuis 1997, notre équipe étudie la pharmacologie de CFTR et des principaux variants de classe 2 (F508del…), de classe 3 (G551D) et plus récemment de classe 1 (G542X, Y122X…). Ces recherches nous positionnent comme un des laboratoires experts dans l’analyse de la fonction de CFTR. Pour ce projet, l’ensemble de nos résultats montrent clairement que le composé vanzacaftor est très efficace à des concentrations nanomolaires pour corriger la maturation et la fonction de F508del-CFTR. Ces résultats constituent la base de notre étude pour aller plus loin et détailler les caractéristiques pharmacologiques, métaboliques et fonctionnelles du vanzacaftor.