Altération de la fertilité masculine et anomalie du gène CFTR: étude des mécanismes et validation de modèles animaux.

Porteur du projet : Anne-Laure BARBOTIN

Contexte :
La mucoviscidose est une maladie génétique rare qui affecte principalement les voies respiratoires et digestives. Chez la plupart des hommes atteints de cette maladie, les voies éjaculatoires, qui transportent les spermatozoïdes, sont absentes, et aucun spermatozoïde n’est retrouvé dans l’éjaculat, on parle ainsi d’azoospermie obstructive. Lorsqu’un désir de parentalité existe, les hommes doivent donc avoir recours à une extraction chirurgicale de spermatozoïdes puis à des techniques de procréation médicalement assistée pour devenir parents. Or, des résultats préliminaires semblent montrer que cette azoospermie n’est pas due seulement à des anomalies des voies génitales, mais aussi à une altération de la spermatogenèse elle-même. De fait, une meilleure compréhension de ce processus pourrait conduire à une amélioration de la prise en charge de la fertilité chez ces patients.

Objectifs :
Notre projet vise à mieux comprendre comment les altérations de la protéine CFTR affectent la fertilité masculine chez les personnes atteintes de mucoviscidose. Pour cela, nous utiliserons des modèles animaux pour étudier en détail les altérations dans les testicules et valider ces modèles pour une utilisation ultérieure dans l’étude de l’impact des modulateurs ou autres traitements innovants sur la fertilité masculine.

Les objectifs sont :
1. De caractériser que les altérations modérées de la spermatogenèse, observées dans la mucoviscidose, sont indépendantes ou résultent de l'absence des canaux déférents et des anomalies épididymaires.
2. D’explorer de manière détaillée la physiopathologie de l'absence des canaux déférents à l'aide d'un modèle animal de mucoviscidose présentant cette altération afin de l’utiliser ultérieurement pour l’étude de l’impact d’un traitement modulateur du CFTR sur les canaux déférents et la spermatogenèse, mécanisme cellulaire très sensible aux perturbations environnementales.

Perspectives :
Après validation de ces deux modèles animaux, permettant l’étude de la fertilité masculine et des altérations de la spermatogenèse, les perspectives seront multiples, d’ordre médical, pour la prise en charge des patients, et scientifiques pour améliorer nos connaissances sur les mécanismes de régulation de la spermatogenèse. 
L’utilisation du modèle rat devrait permettre d’évaluer l’intérêt de l’utilisation précoce des traitements modulateurs dans la prise en charge de la mucoviscidose, non seulement sur les complications classiques en lien avec la pathologie, mais aussi sur la persistance sur le long cours des canaux déférents. Une attention particulière sera également portée à  la spermatogenèse, mécanisme sensible aux modifications environnementales, et en particulier durant la gestation.
Enfin, si un effet délétère est observé sur la spermatogenèse, et en fonction de la cellule atteinte par l’altération de la protéine CFTR une étude de la fertilité chez les femelles pourra être entreprise.

Résultats obtenus :
Des travaux préliminaires, non financés par Vaincre la mucoviscidose et réalisés par l’équipe du CHU de Lille, ont démontré l’impact de certaines altérations de la protéine CFTR sur la spermatogenèse. S’il est connu depuis plusieurs années une association avec l’absence bilatérale des canaux déférents (ABCD), une action directe sur le testicule était inconnue. De premiers travaux conduits par l’ensemble des partenaires du projet sur un nombre limité d’animaux, , ont permis de montrer une altération de la spermatogenèse constante sur un modèle murin dépourvu d’ABCD, et variable sur un modèle rat présentant quant à lui une ABCD. D’autres modèles, souris F508del et CFTR-KO, obtenus grâce à Vaincre la mucoviscidose, ont été exclus du projet en raison d’un impact de la spermatogenèse sur les modèles sauvages.