L’acquisition du fer extracellulaire chez le champignon multirésistant Scedosporium apiospermum : une cible thérapeutique potentielle

Porteur du projet : Anaïs HÉRIVAUX 

Contexte :
Les poumons des patients atteints de mucoviscidose sont fréquemment colonisés par des microorganismes qui peuvent provoquer des infections respiratoires. Les bactéries et spores fongiques inhalées sont piégées dans le mucus où elles trouvent un environnement favorable à leur développement. Scedosporium apiospermum est un champignon filamenteux qui colonise fréquemment les voies respiratoires. En raison de sa capacité à disséminer en l'absence de défenses immunitaires et de sa faible sensibilité aux antifongiques actuels, la colonisation des voies respiratoires par ce champignon compromet souvent les chances de succès d'une transplantation pulmonaire. Il est donc nécessaire d'améliorer le dépistage de ce champignon, mais aussi de découvrir de nouveaux traitements plus efficaces, ce qui nécessite une meilleure connaissance des mécanismes à l’origine du pouvoir pathogène de ce champignon.

Objectifs :
Notre projet vise à caractériser les gènes de Scedosporium apiospermum codant les transporteurs membranaires permettant aux cellules fongiques d’assimiler le fer. Plus précisément, nous tenterons de démontrer en utilisant diverses technologies que ces transporteurs sont indispensables au développement du champignon et qu’ils représentent des déterminants majeurs de la virulence, permettant au champignon de s’établir dans les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. En supprimant, grâce à nos outils génétiques, la capacité de S. apiospermum à assimiler le fer extracellulaire, nous démontrerons que l’absence de ces transporteurs du fer rend le champignon incapable de se multiplier dans un milieu pauvre en fer, et donc inoffensif. L’ensemble de ces expériences permettra donc de montrer que les transporteurs du fer sont indispensables à S. apiospermum pour coloniser les voies respiratoires et engendrer une infection.

Perspectives :
Une molécule inhibant spécifiquement un transporteur membranaire du fer chez Aspergillus fumigatus a été identifiée, mais il semble que la cible de ce composé ne joue qu’un rôle secondaire dans l’assimilation du fer chez ce champignon. L'identification du(des) transporteur(s) majeur(s) dans l’assimilation du fer chez Scedosporium apiospermum nous permettra de démontrer que ces protéines sont des cibles pertinentes pour le traitement des infections à Scedosporium. En cas de succès de ce projet, nous envisagerons à moyen terme de développer des molécules capables d’inhiber ce(s) transporteur(s) membranaires. Ce projet s’inscrit dans une stratégie globale visant à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les champignons responsables d’infections respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose et constitue une étape essentielle pour le développement de nouveaux antifongiques en vue d’améliorer la prise en charge des patients.

Résultats obtenus :
​Au cours des dernières années, notre équipe a bénéficié du soutien financier de l’association afin de mener à bien un certain nombre de projets qui permettent aujourd’hui d’accélérer les recherches concernant les infections respiratoires engendrées par les Scedosporium dans le contexte de la mucoviscidose. Grâce à ce soutien, nous avons notamment séquencé le génome de Scedosporium apiospermum ce qui nous a permis d’identifier des gènes potentiellement impliqués dans les mécanismes adaptatifs développés par ce pathogène dans les voies respiratoires. Enfin, nous avons mis au point des outils génétiques pour valider la fonction de ces gènes candidats. L’ensemble des résultats précédemment obtenus et les outils que nous avons développés nous permettent aujourd'hui d'envisager une approche globale visant à identifier les transporteurs membranaires impliqués dans l’assimilation du fer par le champignon et démontrer leur potentiel comme nouvelles cibles thérapeutiques.