Étude comparative par simulations de dynamique moléculaire des effets de modulateurs de CFTR

Porteur du projet : Isabelle CALLEBAUT

Contexte :
Des avancées majeures ont été réalisées dans le domaine de la mucoviscidose avec la mise à disposition de combinaisons médicamenteuses pour un très large spectre de mutations affectant la protéine CFTR. Cependant, le mode de fonctionnement de celles-ci est encore incomplètement compris au niveau moléculaire, ce qui rend peu accessible toute approche rationnelle visant à la moduler spécifiquement, en particulier dans le cadre de variants résistants aux traitements actuellement disponibles.

Objectifs :
Les objectifs de ce projet sont d’étudier l’évolution des ces éléments stables et transitoires en présence de modulateurs de CFTR, afin d’identifier les mécanismes moléculaires permettant à la protéine CFTR de bien fonctionner. Ces mêmes études seront réalisées en présence de mutations rares, peu ou pas sensibles aux modulateurs actuellement disponibles, afin d’accéder aux bases moléculaires permettant d’expliquer leurs comportements.

Perspectives :
Ces études devraient permettre d’identifier de nouveaux éléments qui pourraient à terme être ciblés par une approche thérapeutique rationnelle at ainsi ouvrir de nouvelles perspectives pour le développement d’approches alternatives aux trithérapies actuelles. Ce type d’approche pourra être étendu à terme à l’étude d’autres modulateurs et/ou de variants de la protéine CFTR, afin de couvrir une plus large partie des mécanismes sous-tendant sa modulation et expliquant la résistance aux trithérapies.

Résultats obtenus :
Nous avons étudié la structure 3D de la protéine CFTR par voie de modélisation, ainsi que suivi sa vie au cours du temps par des approches de dynamique moléculaire. Nous avons ainsi pu mettre en évidence des « rivets » permettant de stabiliser une architecture complexe et des éléments transitoires, permettant à la protéine d’opérer ses fonctions liées au transport d’ions.