Développement de nouveaux inhibiteurs de pompes à efflux pour restaurer l’utilisation des antibiotiques existants

Porteur du projet : Gilles PHAN

Contexte :
Dans le contexte mondial de la résistance des bactéries aux antibiotiques, il y a un besoin urgent de développer de nouveaux médicaments pour contrer ce problème de santé publique majeur. Cela est particulièrement vrai pour la bactérie opportuniste Pseudomonas aeruginosa qui est le principal pathogène responsable des infections pulmonaires chroniques chez les personnes atteintes de mucoviscidose. En effet, les patients présentent un encombrement des bronches qui aboutit à une infection respiratoire sévère par P. aeruginosa. Malgré l'utilisation de traitements antibiotiques adaptés, un phénomène de résistance apparait rapidement lié en grande partie à l'élimination des antibiotiques par la bactérie grâce à un mécanisme d’efflux actif.

Objectifs :
Dans ce projet, nous souhaitons bloquer un mécanisme important de défense de la bactérie : l’expulsion des antibiotiques grâce à des pompes d’efflux. Pour atteindre cet objectif, nous mettons en place une collaboration pluridisciplinaire alliant biologie structurale, synthèse en chimie organique, et microbiologie. Nous voulons produire des nouveaux médicaments qui bloquent la pompe d’efflux majoritaire, connue sous le nom de « MexAB-OprM », et qui sont non-toxiques pour l’homme. Grâce au financement VLM, nous avons recruté une étudiante en thèse pour réaliser la partie "synthèse chimique à façon", afin de produire différentes molécules potentiellement capables de bloquer la pompe d’efflux. Par une approche rationnelle guidée par la structure, en association avec les tests microbiologiques et des tests de cytotoxicité, nous souhaitons développer de nouveaux médicaments non-toxiques permettant de rétablir l'efficacité des antibiotiques existants.

Perspectives :
L’optimisation et la synthèse d’autres molécules sur la base de la piste identifiée est en cours. L’optimisation de la molécule intéressante doit passer par l’étude des interactions chimiques de la molécule avec sa cible, ce qui nous permettre de comprendre comment la molécule agit et donc d’améliorer la molécule. Des tests biologiques permettront de connaitre l’efficacité des molécules optimisées.

Résultats obtenus :
Par une approche rationnelle guidée par la structure (ou drug-design), nous souhaitons développer des nouveaux médicaments dont le châssis moléculaire (ou socle pyrrolidinone) ressemble à des peptides. L’intérêt de ces molécules est de pouvoir produire en grande quantité des médicaments à bas coût et non-toxiques.
Depuis le début de sa thèse en décembre 2023, la doctorante Mélanie Sébastien a réussi à optimiser les premières voies de synthèse en appliquant un procédé déjà publié mais qui devait être adapté selon la complexité des structures chimiques visées. En 1 an, Mélanie a réussi à synthétiser 8 molécules différentes, avec un bon rendement et une pureté très satisfaisante. Les tests microbiologiques de ces molécules ont montré une piste prometteuse que nous exploitons actuellement dans le but de développer un nouveau médicament pour lutter contre la résistance de du pathogène P. aeruginosa.