Impact de l’inhibition de GSK3 sur l’inflammation pancréatique et sur la prévention du diabète associé à la mucoviscidose

Porteur du projet : Jamileh MOVASSAT

Contexte :
Les progrès scientifiques récents ont permis l’allongement de l’espérance de vie des patients atteints de la mucoviscidose. L’allongement de l’espérance de vie est évidemment très positif. Cependant, il a conduit à la nécessité de s’attaquer à des complications et comorbidités jusque-là négligées, telles que le diabète. Le diabète lié à la mucoviscidose (DAM) est la comorbidité la plus courante de la mucoviscidose et représente 40 à 50 % des adultes atteints de mucoviscidose. Dans la mucoviscidose, l’insuffisance endocrine à l’origine du diabète, est considérée comme secondaire à l’insuffisance exocrine. L’inflammation du pancréas exocrine due à l’obstruction des canaux pancréatiques, joue un rôle clé dans le dysfonctionnement de cet organe et le développement de DAM.

Ainsi, les thérapies visant à réduire l’inflammation systémique et pancréatique aideraient à rétablir les fonctions pancréatiques et à prévenir le développement du diabète chez les patients atteints de mucoviscidose.

Objectifs :
L’inflammation des îlots de Langerhans, composés de cellules bêta productrices de l’insuline, est un élément clé à l’origine des dysfonctionnements pancréatiques et donc au développement du diabète. L’enzyme GSK3 est un connu pour être impliquée dans de nombreux processus cellulaire, dont l’inflammation. Nous avons montré récemment, que l’inhibition de GSK3, permet de réduire très significativement l’inflammation des îlots pancréatiques humains et de rongeurs, et de prévenir le développement du diabète dans un modèle de diabète de type 2 chez le rat. 
L’objectif de ce projet est d’étudier l'implication de GSK3 dans l'inflammation présente dans la mucoviscidose et évaluer l'impact l'inhibition de GSK3 sur l'atténuation du processus inflammatoire et de l’amélioration du statut diabétique dans un modèle préclinique de la mucoviscidose.

Perspectives :
Le développement des stratégies anti-inflammatoires est une priorité de recherche dans le traitement de la mucoviscidose en raison du rôle central que joue l’inflammation dans l’apparition et la progression de la maladie pulmonaire, mais aussi dans l’inflammation pancréatique et donc dans le diabète lié à la mucoviscidose. L’atténuation de l’inflammation pancréatique contribueraient à restaurer les fonctions du pancréas endocrine et exocrine et donc à réduire la comorbidité causée par le diabète chez les patients atteints de mucoviscidose.
Notre projet propose une approche anti-inflammatoire basée sur l'utilisation du lithium, un médicament utilisé depuis plus de 60 ans pour le traitement du trouble bipolaire chez l'homme. L’usage du lithium chez les patients atteints de désordres bipolaires a permis l’identification de ses effets secondaires qui se sont avérés tout à fait maitrisables. Le repositionnement de ce médicament pour le traitement du diabète secondaire à la mucoviscidose pourrait avoir d’importantes bénéfices chez les patients atteints de la mucoviscidose.