DYSBIOSE - Marqueurs de dysbiose pulmonaire associés à l’exacerbation chez les patients suivis pour mucoviscidose

Porteur du projet : Rebecca AMIDFAR

CHU Grenoble, Alpes, CRCM adulte, service de Pneumologie et physiologie

Contexte : 
La dysbiose est l’association d’un déséquilibre de la composition et des fonctions des communautés microbiennes commensales avec les altérations de la réponse immunitaire de l’hôte. Le microbiote pulmonaire et les réponses de l’hôte s’influencent mutuellement et des données suggèrent que les modifications des interactions microbiote-hôte jouent un rôle majeur dans l’évolution des maladies respiratoires chroniques. La diminution de la diversité ainsi que l’augmentation globale de la charge microbienne et la dysbiose ont été associées à la dégradation des fonctions respiratoires, à l’inflammation chronique et à l’altération du tissu pulmonaire dans la mucoviscidose.

Objectifs :
L'objectif principal de cette étude est d'identifier des marqueurs métaboliques de dysbiose pulmonaire bactérienne, fongique et virale, associés à la survenue d’exacerbations chez les patients suivis pour mucoviscidose, sur des prélèvements facilement réalisables et non invasifs.
Grâce à cette étude pilote, monocentrique, nous souhaitons établir la preuve de concept que l’analyse séquentielle prospective du métabolome, du microbiome pulmonaire incluant le bactériome, le mycobiome et le virome, et de la réponse de l’hôte sur des prélèvements itératifs permet d'identifier des marqueurs métaboliques associés à l’évolution clinique, et particulièrement au risque d’exacerbation sur des prélèvements faciles à réaliser et non invasifs.

Perspectives :
L’identification des marqueurs métaboliques de dysbiose associés à l’exacerbation est une première étape importante et indispensable. L’objectif est de trouver un ou des marqueurs de dysbiose qui pourraient dans un second temps être «mesuré(s)» de façon prédictive sur des prélèvements faciles à réaliser, avant la survenue de l’exacerbation de façon à la prévenir ou à en diminuer les effets délétères sur les fonctions respiratoires.
Une meilleure connaissance des modifications de diversité du microbiome, et leur éventuel impact sur la survenue d’exacerbations, permettrait de prendre en charge l’exacerbation pulmonaire en amont. Cela aurait des bénéfices en termes de santé publique avec une réduction des hospitalisations, une réduction du handicap respiratoire et une amélioration de la qualité de la vie et de l’insertion socio-professionnelle des malades, par un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée. La compréhension de la physiopathologie des exacerbations est essentielle car elle pourrait amener à réduire significativement les traitements anti-infectieux empiriques, dans un processus qui ne relève parfois que de l’inflammation.
 

Résultats obtenus :
Les objectifs du nombre d’inclusions, du suivi avec recueil de données et de prélèvements biologiques jusqu’à 18 mois ont été atteints. Ces données sont précieuses avec de nombreux prélèvements bien caractérisés et phénotypés. L'initiation des nouveaux modulateurs de CFTR pour près de la moitié des patients peut permettre le constat d'éventuelles modifications du microbiote et des marqueurs inflammatoires chez ces patients.
Évaluation de la faisabilité d'analyse métagénomique du microbiote bactérien, fongique et viral. Le séquençage sur crachat confirme toutes les espèces bactériennes et fongiques retrouvées par la culture ou la PCR multiplexe pour les espèces bactériennes et permet de détecter les virus. Par contre, les condensats de l'air exhalé ne sont pas exploitables pour les analyses microbiologiques ; à évaluer pour les analyses métabolomique.