Etude de glycoclusters anti-adhésion en tant qu’adjuvants aux bêta- lactamines contre Pseudomonas aeruginosa au cours de la mucoviscidose

Eric KIPNIS
EA7366, Université de Médecine, Pôle recherche
LILLE

 

Introduction et Objectifs

Du fait de multirésistances de Pseudomonas aeruginosa, responsable de complications et d’aggravantions au cours de la mucoviscidose, il est nécessaire de développer des thérapeutiques adjuvantes. Une voie est d'inhiber l'adhésion de Pseudomonas sur les cellules respiratoires. 
Les objectifs sont :

  1. synthétiser des molécules, glycoclusters fucosylés/galactosylés, ciblant des adhésines de Pseudomonas, lectines LecA et LecB, 
  2. déterminer leurs affinités pour les lectines, 
  3. mettre au point des modèles cellulaires deltaF508 d’infection par souches cliniques CF et cribler leurs effets 
  4. mettre au point un modèle murin de persistance bactérienne de souches cliniques CF et déterminer leurs effets in-vivo.

 

Résultats et Conclusions

10 des composés synthétisés et les 2 récupérés ont été testés, ayant une stabilité et des affinités de l’ordre du nanomolaire compatibles. Le criblage des molécules modèles cellulaires a permis de montrer que les PDI et TPE tétravalents fucosylés ont un effet inhibiteur d'adhésion modéré (13 à 40%) à parfois intense (86%) en fonction des souches alors que le calixarène tétravalent fucosylé à un effet constant d'au moins 50% d'inhibition et fréquemment de 80 à 99% d'inhibition en fonction des souches. 
Cet effet majeur du calixarène, s'accompagne d'une diminution de la cytotoxicité médiée par l'adhésion et d'une diminution de l'internalisation de P. aeruginosa
Les premiers résultats préliminaires montrent un effet du calixarène tétravalent fucosylé sur la réduction de charge pulmonaire (1 log CFU/ml). Ces résultats suggèrent que le calixarène tétravalent fucosylé est un potentiel candidat au développement.