Impact du traitement Kaftrio sur l’infection par M. abscessus chez les patients atteints de mucoviscidose

Porteur du projet : Céline COUGOULE

Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale - UMR 5089

Contexte :
Les infections respiratoires, notamment par les mycobactéries atypiques, restent un challenge thérapeutique chez les patients atteints de mucoviscidose, et semblent diminuées grâce au traitement Kaftrio. Toutefois, les mécanismes par lesquels le Kaftrio améliore les fonctions respiratoires et la colonisation microbienne restent peu connus à ce jour. Nous avons développé au laboratoire une collection d’organoides de poumons in vitro obtenus à partir de prélèvements de patients. Ils constituent un modèle de choix pour la modélisation de la mucoviscidose car ils conservent les caractéristiques génétiques et fonctionnelles spécifiques à chaque patient. Ainsi, ces organoides sont le seul modèle disponible à ce jour pour évaluer les effets du Kaftrio sur la fonction du CFTR et la réponse aux infections.

Objectifs :
L’objectif du projet est d’étudier l’impact du traitement Kaftrio sur la mucoviscidose et l’infection par Mabs grâce aux organoides de patients. 
Le projet ETIonMabs vise à évaluer les effets du Kaftrio sur :
- l’infection par Mabs nouvellement acquise
- l’infection Mabs déjà établie et son biofilm
- l’efficacité des antibiotiques et des antioxidants

Perspectives :
La collection d’organoides de patients établie dans le cadre de ce projet viendra compléter la collection nationale et dont des laboratoires toulousains, dont l’IPBS, assure la gestion. L’étude des effets du Kaftrio sera étendue à d’autres pathogènes responsables d’infections respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose tels que Pseudomonas aeruginosa ou Aspergillus fumigatus. Nos travaux récents montrent que l’exotoxine A de P. aeruginosa induit un stress cellulaire pour lequel les cellules de patients sont hypersensibles, exacerbant la mort des cellules pulmonaires. L’étude du rôle de ce stress dans la réponse aux infections sera à d’autres pathogènes exprimant des toxines similaires tel que Aspergillus fumigatus.

Résultats obtenus :
Les résultats obtenus précédemment grâce au financement de Vaincre la Mucoviscidose ont permis de caractériser les organoides de patients atteints de mucoviscidose et de démontrer la pertinence de ce modèle pour reproduire in vitro les paramètres clés de cette maladie. Lorsque les organoides sont infectés par Mycobacterium abscessus (Mabs), nous reproduisons les caractéristiques de l’infection par cette bactérie, et la sensibilité des patients à ce pathogène. Nous avons également montré que Mabs profite de l’environnement oxidatif associé aux mutations du CFTR pour proliférer. Ainsi, le traitement des organoides infectés par des molécules antioxidantes permet un meilleur contrôle de l’infection et une diminution des dommages tissulaires. Enfin, l’association des antioxidants à la céfoxitine, un antibiotique de première ligne, améliore l’efficacité du traitement.