Etude d'éléments cis-régulateurs du gène CFTR

Porteur du projet : Claude FEREC

CHRU Brest - INSERM UMR 1078

Contexte :
La mucoviscidose est une pathologie qui touche de nombreuses personnes mais qui se révèle très hétérogène d’un point de vue génétique et clinique. En effet, depuis la découverte de l’implication du gène CFTR dans la mucoviscidose de nombreuses mutations ont été identifiées. Pour autant cela ne permet pas d’expliquer la sévérité plus ou moins importante des symptômes observés chez les patients.
Aussi, si l’on s’intéresse aux pathologies associées au gène CFTR telles que la pancréatique chronique ou l’agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) qui conduit à une infertilité, on ne peut pour l’instant pas complètement expliquer ces atteintes d’un point de vu génétique. En ne connaissant pas le point de départ de ces pathologies il est difficile d’envisager des traitements.

Objectifs :
Pour ce projet, nous avons pour objectif d’apporter des éléments de réponses à ces cas complexes et pour lesquels le diagnostic est encore difficile à établir. Le gène CFTR est aujourd’hui très bien caractérisé cependant ce qui est important pour se trouver dans un contexte non pathologique est que la protéine fonctionnelle soit correctement exprimée. Pour cela, la régulation du gène doit être efficace et non altérée. 
La régulation de l’expression du gène CFTR est très peu décrite et notre objectif est donc de détailler les éléments régulateurs qui interviennent dans ce processus. Ainsi, nous pourrons potentiellement décrire l’activation de certains éléments régulateurs et expliquer dans quel cas ils auront un impact sur la pathologie.

Perspectives :
Ces premiers résultats ont permis une meilleure compréhension de la régulation du gène CFTR et notamment la fine régulation tissue spécifique. Cependant, il reste à explorer d’autres tissus qui peuvent être atteints par la pathologie tels que le pancréas ou bien les canaux déférents chez les hommes. Cela constitue donc la principale perspective du projet. 
De plus, à terme, ces éléments régulateurs pourraient constituer une cible thérapeutique afin de réguler au mieux l’expression du gène CFTR. Une compréhension très précise du mécanisme reste donc à bien définir afin de pouvoir dans un premier temps, améliorer le diagnostic en ciblant les mutations dans les éléments régulateurs. Puis, dans un deuxième temps d’envisager une amélioration de la prise en charge des patients en développant de nouvelle stratégie thérapeutique.

Résultats obtenus :
La mucoviscidose est une pathologie multi-organes et dont l’atteinte varie selon les patients. Afin de mieux caractériser la pathologie et la régulation du gène CFTR, des modèles de régulation dans les différents tissus pouvant être atteints sont décrits. A ce jour, la régulation du gène CFTR a été décrite au niveau des cellules pulmonaires et des cellules intestinales. Différents éléments régulateurs sont impliqués selon le type cellulaire étudié. 
Pour connaitre leurs impacts, des recherches de mutations dans les éléments régulateurs identifiés ont été mise en place, puis des tests permettent de vérifier leurs effets.