Vers de nouveaux agents antibactériens pour lutter contre les infections à Pseudomonas aeruginosa en ciblant IspH, une métalloenzyme impliquée dans la biosynthèse des terpènes.

Porteur du projet : Myriam SEEMANN

Université de Strasbourg, Institut de Chimie de Strasbourg (UMR CNRS 7177)- Laboratoire de Chimie Biologique et Applications Thérapeutiques (CBAT)

Contexte :
Les infections respiratoires bactériennes chroniques sont une cause majeure de décès des patients atteints de mucoviscidose. Bien que l’administration d’antibiotiques ait permis d’augmenter l’espérance de vie de ces patients, le phénomène de résistance aux antibiotiques utilisés est une menace très sérieuse pour ces patients et il est urgent de trouver de nouveaux médicaments. Ainsi, l'élucidation de nouvelles voies biosynthétiques indispensables à la survie des bactéries peut représenter une solution à ce problème très préoccupant. La connaissance des mécanismes utilisés par les enzymes impliquées dans ces voies de biosynthèse peut aider les scientifiques à développer de nouveaux inhibiteurs qui conduiront à des antibiotiques d'un type nouveau. Chez la plupart des bactéries présentes chez les patients atteints de Mucoviscidose, la synthèse de molécules appelées ‘terpènes’, indispensables à la survie de ces microorganismes, est réalisée selon la voie du MEP. Comme l’être humain n’utilise pas la voie du MEP, on peut envisager de bloquer une des enzymes de cette voie dans le but de synthétiser de nouveaux agents antibactériens.

Objectifs :
L'objectif de ce projet est d’étudier la dernière enzyme de la voie du MEP, et de concevoir des ‘inhibiteurs’, molécules capables de bloquer cette enzyme. Nous avons déjà découvert un tel inhibiteur mais il n’est pas actif sur la bactérie.  Nous allons le modifier dans le but de le rendre actif et les molécules améliorées seront testées sur des cultures de P. aeruginosa afin de vérifier si elles pourraient conduire à des médicaments pour traiter les infections chez les patients atteints de mucoviscidose.  Des tests de toxicité des composés sur des cultures de cellules humaines seront également réalisés.  Il est également prévu d’utiliser la diffraction aux rayons X pour accéder à la structure tridimensionnelle de cette enzyme. La connaissance de ces structures permettra de développer des inhibiteurs plus spécifiques pour lutter contre P. aeruginosa.
Le financement demandé permettra au doctorant qui travaille sur ce projet de finir sa thèse afin d’obtenir une ou plusieurs molécules actives sur la bactérie P. aeruginosa.

Perspectives :
Les molécules issues de ce projet qui présenteront les plus forts potentiels antibiotiques devront être testées sur des modèles animaux d’infection à P. aeruginosa pour savoir si elles diminuent la viabilité de ces bactéries dans l’hôte. En fonction des résultats obtenus, les essais cliniques pourraient être envisagés suivis éventuellement de la mise sur le marché d’un nouvel antibiotique pour lutter contre les infections à la bactérie P. aeruginosa. 

Comme l’enzyme étudiée existe chez d’autres bactéries qui colonisent les voies respiratoires des patients atteints de Mucoviscidose, les molécules issues de ce projet devraient également conduire à de nouveaux traitements contre Burkholderia cepacia, Achromobacter xylosoxidans et Haemophilus influenza.