Rôle de l'élastase du neutrophile dans la modulation de l'immunité adaptative- Implications pour la réponse vaccinale à Pseudomonas aeruginosa

Porteur du projet : Jean-Michel SALLENAVE

INSERM U1152, Hôpital Bichat, Equipe 3 : Immunité innée et défenses pulmonaires anti-infectieuses

Contexte :
La mucoviscidose est la maladie génétique autosomale la plus commune chez les Caucasiens (1/4500 naissances), causée par des mutations dans le gène ‘cystic fibrosis transmembrane conductance regulator’ (CFTR). Vu l’importance de la bactérie Pseudomonas aeruginosa (P.a) dans cette pathologie, il est à notre avis fondamental d’axer de nouvelles recherches sur le développement d’un vaccin préventif, approche actuellement relativement délaissée, malheureusement. De plus, faisant écho à nos résultats précédents montrant que les neutrophiles, des cellules importantes de l’immunité innée, (NE) et le facteur de virulence LasB de Pseudomonas modulent négativement cette immunité, nous souhaitons étudier ici l’effet de l’inhibition de l’activité exacerbée des neutrophiles dans des protocoles vaccinaux.

Objectifs :
Malgré plus de 50 ans de recherche, aucun vaccin contre P.a n'est actuellement approuvé pour une utilisation chez l'homme. Une soixantaine de candidats vaccins ont été évalués en phase préclinique et trois ont atteint le stade des essais de phase III, mais n’ont pas fourni de protection durable contre l'infection et la mortalité. Cela est peut-être dû en partie à la grande mutabilité de P.a et au rôle délétère de l’inflammation exacerbée observée dans la mucoviscidose pour la fonction des lymphocytes, cellules importantes pour l’élimination des pathogènes. 
Nous souhaitons donc dans cette étude moduler l’activité excessive de l’immunité innée, et en particulier celle des  neutrophiles, dans un protocole de vaccination contre P.a (souche PAO1), qui sera administré soit par voie systémique, soit par voie mucosale (intra-nasale).

Perspectives :
Bien que d’importants progrès thérapeutiques aient été réalisés, grâce à l’utilisation de modulateurs de la fonction CFTR, ceux-ci ne bénéficieront pas à nombre de patients dont les mutations conduisent à une synthèse déficiente du CFTR. Pour eux, et pour la communauté CF en général, de nouvelles stratégies de boosting de la réponse immune par des approches vaccinales seraient les bienvenues. En effet, à terme, idéalement, la vaccination anti-P.a s’adressera à de jeunes enfants diagnostiqués, et dont les études montrent qu’ils présentent déjà une inflammation neutrophilique à un très jeune âge.
Après notre étude, d’autres travaux pourront ultérieurement ‘affiner’ notre approche.On pourra par exemple associer ces ‘adjuvants inhibiteurs’ à d’autres immunogènes que celui utilisé ici (PAO1 tué), tels que des souches cliniques tuées/atténuées ou manipulées ex-vivo (par exemple en délétant des facteurs de virulence importants tels que LasB), avant leur ré-introduction chez le patient.

Résultats obtenus :
Pseudomonas aeruginosa (P.a) est une bactérie entraînant une morbidité et une mortalité importantes chez les patients atteints de mucoviscidose. Nous avons au laboratoire étudié les mécanismes utilisés par P.a pour subvertir l'immunité innée. En effet, dans des travaux financés par VLM, nous avons montré que LasB, un facteur de virulence/métalloprotéase important pour la pathogénèse bactérienne, cible les cellules pulmonaires. En revanche, les stratégies potentielles utilisées par cette bactérie pour cibler l’immunité adaptative, et en particulier les lymphocytes T adaptatifs, sont relativement moins bien connues. Dans ce contexte, notre équipe a montré que LasB est également capable de cibler l’IL-6, une molécule importante pour cette immunité.
En résumé, la déficience dans l'élimination des pathogènes pulmonaires tels que P.a chez les patients indique clairement que de nouvelles stratégies de boosting de la réponse immunitaire par des approches vaccinales seraient les bienvenues.