Modéliser l’expression des voies d’import du fer de P. aeruginosa pour optimiser la stratégie de vectorisation des antibiotiques par les sidérophores

Porteur du projet : Isabelle SCHALK

Université de Strasbourg, ESBS, UMR7242, Biotechnologie et Signalisation Cellulaire

Contexte :
Une difficulté dans le développement de nouveaux antibiotiques contre P. aeruginosa est la faible perméabilité de son enveloppe aux antibiotiques. Pour faciliter l’entrée de ces composés dans la bactérie, nous souhaitons pirater les systèmes bactériens d’assimilation du fer, un nutriment essentiel à leur prolifération. Cette stratégie est utilisée dans la nature par les bactéries elle-même pour détruire d’autres espèces bactérienne via des molécules appelées sidéromycines. Par ailleurs, le céfidérocol est le premier antibiotique mis sur le marché utilisant les voies d’import du fer des bactéries, pour traverser cette enveloppe bactérienne. Notre stratégie est celle du cheval de Troie: les antibiotiques seront modifiés chimiquement pour qu’ils soient reconnus par les voies d’assimilation du fer. L’antibiotique sera alors transporté efficacement au travers de la paroi bactérienne en même temps que le fer et s’accumulera dans la cellule bactérienne pour la détruire plus efficacement.

Objectifs :
Une des critiques souvent faites concernant cette vectorisation des antibiotiques via les voies d’import du fer des bactéries, est la capacité de P. aeruginosa d’utiliser différentes voies d’import du fer. Dans ce cas, quelle voie utiliser pour cette vectorisation. Dans ce projet nous voulons comprendre comment P. aeruginosa adapte et avec quelle dynamique l’expression de ses différentes voies d’acquisition du fer en fonction de son environnement, et de la présence de ces chevaux de Troie. Les informations fonctionnelles recueillies guideront alors les chimistes de notre équipe, en charge de la conception et de la synthèse de nouvelles générations de conjugués plus efficaces contre P. aeruginosa.

Perspectives :
Les infections à P. aeruginosa sont responsables de la dégradation de la qualité de vie des patients atteints par la mucoviscidose. Les antibiothérapies jouent un rôle prépondérant dans l’augmentation de l'espérance de vie des patients. Face aux résistances de P. aeruginosa vis-à-vis de l’arsenal thérapeutique actuel, la découverte de nouveaux antibiotiques est nécessaire. Dans ce contexte, la stratégie du cheval de Troie consistant à vectoriser un antibiotique en utilisant les voies d’assimilation du fer a souvent été qualifiée d’illusoire. Après 10 ans de recherche cette approche atteint pourtant sa pleine maturité et le premier antibiotique utilisant les voies d’import du fer pour entrer dans les bactéries a été mis sur le marché, le Céfidérocol. Notre projet pluridisciplinaire vise à poursuivre cet effort de recherche afin d’offrir des alternatives thérapeutiques pour le traitement des infections résistantes chroniques.

Résultats obtenus :
Nos travaux ont conduit à des avancées majeures dans la compréhension des mécanismes d’acquisition du fer chez P. aeruginosa. Nos données valident ces voies de transport et plus particulièrement les voies de transport de sidérophores de type catéchol comme étant des voies d’entrées prometteuses pour de nouvelles générations d’antibiotiques fondées sur la stratégie du cheval de Troie. Nous avons montré que cette stratégie permet de transporter efficacement des antibiotiques dans le périplasme de la bactérie, mais nous avons encore des difficultés à amener l’antibiotique jusqu’au cytoplasme.