Evaluation de la réponse aux modulateurs de CFTR dans la cohorte des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose

Porteur du projet : Christophe MARGUET

CHU Charles Nicolle, service de Pédiatrie

Contexte :
Identifier les patients pédiatriques atteints de mucoviscidose de moins de 18 ans répondeurs aux modulateurs de CFTR et mieux comprendre les facteurs associés au niveau de cette réponse constitue un enjeu majeur sur le plan médical du fait de la prise en compte de la balance bénéfice/risque, au regard du coût et de la perspective de stratégies de thérapie personnalisée dans cette cohorte. 

Objectifs :
Chez ces patients présentant une maladie modérée ou infraclinique, les critères de jugement utilisés sont insuffisamment sensibles pour repérer les patients répondeurs (VEMS, fréquence des exacerbations, nutrition, test de la sueur).
L’évaluation de l’atteinte structurale pulmonaire par scanner pulmonaire est un reflet précis de l’évolution de la maladie pulmonaire sous modulateurs de CFTR. La méthode de scanner basse dose est très peu irradiante et peut être utilisée dans tous les centres d’imagerie avec tous les types d’appareil. 
L’objectif principal est la mesure de l’évolution de l’atteinte structurale pulmonaire évaluée par scanner basse dose à 1 an de Kaftrio®. 
Les objectifs secondaires sont 
(1)la mesure de l’évolution de l’atteinte structurale pulmonaire à 3 ans de Kaftrio®.
(2)la comparaison de l’évolution de l’atteinte structurale pulmonaire dans la cohorte des patients initialement sous Orkambi® passés sous Kaftrio®)
(3) la corrélation de l’évolution de l’imagerie à l’évolution des paramètres respiratoires, infectieux nutritionnels, du test de la sueur et des marqueurs dinflammation bronchique.

Perspectives :
La cohorte des patients de moins de 18 ans, et plus particulièrement les plus jeunes est une cohorte cible, car ces patients présentent une atteinte fonctionnelle pulmonaire encore peu évoluée. Restaurer la clairance muco ciliaire à ce stade permettrait de limiter l’évolution des lésions pulmonaires, facteur pronostique majeur de l’évolution. De ce fait, un début le plus précoce possible de traitement par modulateurs de CFTR est souhaitable, sous réserve de l’absence de toxicité.

Résultats obtenus :
617 enfants ont été recrutés dans la cohorte « Orkambi » (patients de 2 à 12 ans homozygotes F508del traités par Orkambi®) et 747 dans la cohorte  « Kaftrio » (patients de 6 à 18 ans homozygotes ou hétérozygotes F508del traités par Kaftrio®).
L’examen de la cohorte pédiatrique des patients sous Orkambi et Kaftrio montrent, entre autres 
- Un gain en terme de poids à 1 mois de traitement qui se stabilise ensuite pour la cohorte Kaftrio et Orkambi 
- Un gain en termes de VEMS et CVF sous Kaftrio dés 1 mois de traitement, qui se stabilise ensuite, de l’ordre de 10% d’augmentation, même chez les patients ayant un VEMS normal au départ, bien moindre dans la cohorte Orkambi
- Une quasi normalisation de la clairance du nitrogéne, dés 6 mois de traitement sous Kaftrio mais passous Orkambi.
- Une diminution significative du nombre des patients avec colonisation chronique à Pseudomonas aeruginosa à 12 mois de traitement dans la cohorte Orkambi et kaftrio, bénéfice observé tant dans la cohorte des 5-12 ans que des 12-18 ans).
- Une amélioration significative des marqueurs de l’inflammation sous Kaftrio
- L’absence d’amélioration franche des scores qualité de vie