Développement de nouveaux inhibiteurs de pompes à efflux pour restaurer l’utilisation des antibiotiques existants.

Porteur du projet : Gilles PHAN

Faculté de Pharmacie de Paris, CiTCoM (Cibles Thérapeutiques et Conception de Médicaments) - CNRS UMR 8038

Contexte :
Dans le contexte inquiétant d'augmentation de la résistance bactérienne aux antibiotiques, il y a un besoin urgent de développer de nouvelles molécules pour faire face à ce problème mondial de santé publique. Cela est particulièrement vrai pour les bactéries Gram-négatives. Parmi elles, Pseudomonas aeruginosa a été classée comme appartenant au groupe des pathogènes les plus problématiques. Dans ce projet, nous souhaitons cibler l'une des principales défenses des bactéries, l'efflux actif via des transporteurs de la famille RND (Resistance Nodulation cell Division).
Pour atteindre cet objectif, nous mettons en place une collaboration étroite en biologie structurale, synthèse organique, drug-design, et microbiologie. Nous voulons développer des inhibiteurs qui miment les peptides spécifiques et non toxiques. Tout au long du processus d'optimisation des molécules, la toxicité des différentes molécules sera évaluée sur des lignées cellulaires humaines par nos partenaires toxicologues. Cette approche ouvrira la voie au développement de nouveaux médicaments permettant de rétablir l'usage des antibiotiques actuellement disponibles.

Objectifs :
Les patients atteints de mucoviscidose présentent une mutation génétique sur le gène CFTR menant à une augmentation de la viscosité́ du mucus pulmonaire, entrainant une infection chronique des voies aériennes par des bactéries opportunistes. En l’occurrence, Pseudomonas aeruginosa, bactérie à Gram négatif, se retrouve largement majoritaire chez les jeunes adultes. Malgré́ l'utilisation de traitements antibiotiques adéquate, un phénomène de résistance apparait rapidement lié en grande partie à l'efflux actif des antibiotiques par des pompes d’efflux, telle que la pompe constitutive appelée MexAB-OprM. De ce fait, les pompes d’efflux sont des cibles thérapeutiques très prometteuses pour restaurer l’efficacité des antibiotiques existants. Par une approche rationnelle guidée par la structure (ou drug-design), en association avec les tests fonctionnels et les tests de cytotoxicité, nous souhaitons développer des nouvelles molécules non-toxiques, qui pourront bloquer l’entrée des antibiotiques dans le transporteur ou bien empêcher l’assemblage fonctionnel des pompes d’efflux.

Perspectives :
Par une approche rationnelle guidée par la structure (ou drug-design), les tests fonctionnels et les tests de cytotoxicité, nous souhaitons développer des nouvelles molécules qui miment les peptides (ou peptidomimétiques) et non-toxiques, qui pourront bloquer l’entrée des antibiotiques dans le transporteur ou bien empêcher l’assemblage fonctionnel des pompes d’efflux. L’intérêt des peptidomimétiques est de pouvoir produire en grande quantité des molécules à bas coût, et aussi de mimer les interfaces protéine-protéine à cibler.
A terme nous espérons que cette approche nous permettra de développer de nouveaux traitements pouvant empêcher les surinfections bactériennes par P. aeruginosa au niveau du mucus pulmonaire, qui est malheureusement l’une des causes majeures de mortalité chez les jeunes adultes atteints de mucoviscidose.