Ciblage des ARNt pour une suppression traductionnelle spécifique de mutations non-sens dans le gène CFTR

Porteur du projet : Olivier NAMY

Institut de Biologie intégrative de la cellule (I2BC), UMR9198, département Biologie des génomes

Contexte :
Comment réparer un gène dont l’expression a été interrompue prématurément par une mutation stop ? Ce codon stop va interrompre prématurément la synthèse de la protéine, la rendant ainsi non fonctionnelle. Les patients possédant ce genre de mutation sont malheureusement ceux souffrant des symptômes les plus forts, puisqu’il n’y a pas de protéine CFTR fabriquée. Notre équipe a démontré́ qu'il était possible de restaurer la synthèse d'une protéine complète en utilisant des molécules qui vont empêcher l'arrêt de la synthèse à ce codon stop prématuré (on parle de translecture). Cependant cette approche est encore loin d’être parfaite car nous ne maitrisons pas l’acide aminé qui va être inséré au niveau de la mutation. L’objectif de notre projet est de diriger l’incorporation de l’acide aminé présent dans la protéine CFTR sauvage afin d’obtenir une protéine pleinement fonctionnelle et d’offrir aux patients atteint par ces mutations stop, une solution thérapeutique vraiment efficace. 

Objectifs :
L’objectif de ce projet est donc de combiner deux approches, la première déjà bien connue qui est l’utilisation de molécules inductrices de translecture, et la seconde l’utilisation d’ARN thérapeutique pour cibler spécifiquement l’incorporation de l’acide aminé présent dans la protéine sauvage. Cette bi-thérapie permettra ainsi d’obtenir une protéine pleinement fonctionnelle en corrigeant au niveau traductionnelle la mutation apparue dans le gène CFTR.

Perspectives :
La première perspective a court terme est la preuve de concept que cette double stratégie fonctionne. Une fois que cela sera validée, cela signifiera à plus long terme qu’il devrait être possible de corriger les mutations stop présentes dans le gène CFTR quel que soit leur position ! Cela offrira donc une solution thérapeutique pour cette classe de maladie pour laquelle actuellement les propositions thérapeutiques ne sont pas satisfaisantes.

Résultats obtenus :
Grace au précédent financement de VLM, nous avons pu identifier les acides aminés incorporés au niveau des codons stop prématurés, et caractériser l’activité de nouvelles molécules d’intérêt thérapeutique. Nous avons pu aussi analyser en profondeur la population d’ARNt dans différentes cellules afin de vérifier que cette approche thérapeutique concernera la restauration de l’activité CFTR dans différents tissus.