Les protéines EsxU/T de Mycobacterium abscessus : facteurs de virulence impliqués dans l’infection précoce par cette mycobactérie ?

Porteur du projet : Laurent KREMER

Université de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines, INSERM U1173

Contexte : 
La bactérie Mycobacterium abscessus est une mycobactérie non-tuberculeuse qui peut causer des infections parfois mortelles chez les patients qui en sont atteints et qui sont aussi difficiles à traiter. Cette mycobactérie à croissance rapide peut infecter les cellules pulmonaires de son hôte et s’y développer. Pour cela elle utilise différents facteurs de virulence, dont des petites protéines dénommées EsxU et EsxT, sécrétées par le complexe ESX-4, dont la fonction et le mode d’action sont peu connus. EsxU/T jouent un rôle dans la virulence des mycobactéries qui les possèdent. M. abscessus possède uniquement deux systèmes de sécrétion ESX, ESX-3 et ESX-4. Nous avons montré que la perte de ce système de sécrétion ESX contrariait fortement le cycle de vie de la bactérie M. abscessus au sein des macrophages humains.

Objectifs :
Suite aux travaux entrepris et aux résultats déjà obtenus, l’objectif de ce travail est d’approfondir la compréhension du fonctionnement de ce système ESX-4 et des protéines qui en sont sécrétées, EsxU et EsxT, et de leur rôle dans la pathogénèse de la bactérie M. abscessus.
L’objectif du projet est d’observer l’influence de la présence de ces protéines Esx U et EsxT sur la colonisation précoce des poumons chez la souris et de caractériser la structure des multimères et leurs interactions avec les structures membranaires et voir si elles sont capables en particulier d’y former des pores.
Les questions qui sont posées peuvent se résumer en deux parties : ces protéines EsxU/T ont-elles un rôle dans la pathogénèse précoce et les premières étapes de la colonisation des organes par M. abscessus ? Et deuxièmement, quelle est la structure dans l’association de ces deux protéines et ont-ils un rôle dans la pénétration dans les cellules par la formation de pores par exemple ?

Perspectives :
La lutte contre les bactéries pathogènes a indéniablement permis d’augmenter l’espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose. Cependant, le combat contre la bactérie Mycobacterium abscessus s’avère très difficile, du fait de la résistance intrinsèque de cette bactérie à la plupart des antibiotiques. L’augmentation des cas de mycobactéries multirésistantes aux antibiotiques appelle au développement de nouvelles stratégies antibactériennes. Dans cette perspective, viser des cibles qui sont spécifiques et responsables de la virulence d’un pathogène par l’intermédiaire de nouvelles molécules peut être une approche à développer. En ciblant un système de sécrétion (appelé type VII) un facteur de la virulence, on pourrait être très spécifique de la bactérie. Des molécules ciblant ce même système de sécrétion ont récemment été testées contre une autre mycobactérie, celle responsable de la tuberculose, et leur transposition contre M. abscessus pourrait être envisagée.

Résultats obtenus :
Les travaux sur le sujet des systèmes de sécrétion ESX, et ESX-4 en particulier, de la bactérie Mycobacterium abscessus ont débuté par les découvertes faites au cours d’une thèse financée par Vaincre la Mucoviscidose (publication Laencina et al., 2018). Les résultats avaient montré l’importance particulière de plusieurs gènes qui produisent les protéines impliquées dans la construction du système de sécrétion pour le développement et la vie intracellulaire de la bactérie. Le financement d’une seconde thèse a permis de focaliser les recherches plus spécifiquement sur deux des principales protéines qui sont sécrétées par ce système ESX-4 (publication Lagune et al., 2022). Il a notamment permis de confirmer que les protéines sont bien sécrétées dans le milieu extracellulaire, en dehors de la bactérie ; que si ces protéines sont enlevées de la bactérie, cela modifie sa vie intracellulaire lorsqu’elle se trouve dans des macrophages eucaryotes et son comportement en modèle animal souris (Lagune et al.).