Expansion du répertoire de phages à usage thérapeutique contre les variants lisses et rugueux de Mycobacterium abscessus dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Laurent KREMER

Institut de Recherche en Infectiologie de Montpellier, CNRS UMR 9004

Contexte : 
Mycobacterium abscessus est responsable d’infections pulmonaires sévères souvent difficiles à éradiquer du fait de la résistance naturelle de ce pathogène à de nombreux antibiotiques et des fréquents taux de rechute après traitement. De nouvelles alternatives thérapeutiques sont dont requises pour soigner ces patients. Le recours à des bactériophages, capables de lyser et de détruire M. abscessus, représente une solution attrayante notamment pour traiter des cas cliniques complexes où les traitements habituels par antibiothérapie aboutissent à des échecs thérapeutiques, une situation observée lors de complications respiratoires causées par M. abscessus dans la mucoviscidose. Ce projet vise à étudier de manière détaillée les interactions spécifiques entre de nouveaux bactériophages isolés récemment et des souches cliniques de M. abscessus et d’évaluer leur efficacité thérapeutique dans un modèle animal (le zebrafish) développé dans l’équipe. L’objectif consiste à étendre le répertoire de phages thérapeutiques à disposition du clinicien pour en faire bénéficier à davantage de patients infectés par M. abscessus.

Objectifs :
Les traitements contre les infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose demeurent très lourds, souvent peu efficaces et mal tolérés par les patients. Cependant, plusieurs études très récentes ont rapporté l’effet bénéfique de l’administration de cocktails phagiques (en combinaison avec des antibiotiques) dans le traitement de plusieurs patients atteints de mucoviscidose et souffrant d’une infection sévère causée par M. abscessus. Malheureusement, cette approche thérapeutique souffre du spectre d’activité très étroit des phages vis-à-vis des souches cliniques de M. abscessus, limitant l’utilisation généralisée de cette approche sur un grand nombre de patients. Ainsi, dans le cadre d’une stratégie thérapeutique destinée à éliminer ou éradiquer M. abscessus chez un nombre plus important de patients, nous proposons de réaliser une étude destinée à caractériser trois nouveaux phages récemment isolés, de déterminer leur potentiel thérapeutique dans le modèle zebrafish et d’identifier des composants clés à l’interface entre le phage et la bactérie pour mieux comprendre la spécificité d’hôte de ces phages.

Perspectives :
Ce projet laisse place à l’optimisation de protocoles standardisés mis au point antérieurement et à la mise à profit du modèle zebrafish pour déterminer son potentiel prédictif de l’efficacité de la phagothérapie avant utilisation des phages chez le patient. Il contribuera à l’évaluation et la comparaison de l’activité lytique de trois nouveaux phages vis-à-vis d’un large panel de souches cliniques de M. abscessus. Les résultats issus de cette étude nous renseigneront sur des composants moléculaires inédits gouvernant les interactions spécifiques entre les phages et leur bactérie cible. La caractérisation de ces trois phages permettra d’accroitre le répertoire de phages thérapeutiques destinés à lutter contre certaines formes d’infections à M. abscessus, actuellement réfractaires aux phages disponibles. L’ensemble de ces résultats devrait accélérer la mise en place de futures études cliniques menées sur un plus grand nombre de patients pour apporter la preuve scientifique de l’innocuité et de l’efficacité de la phagothérapie dans le contexte de la mucoviscidose.

Résultats obtenus :
Nous avons précédemment développé une nouveau modèle biologique adapté à l’étude de la pathologie induite par M. abscessus et permettant de mimer un contexte de mucoviscidose, en exploitant le modèle zebrafish dépourvu de CFTR. Grâce à sa transparence optique, nous avons pu évaluer pour la première fois, dans un contexte infectieux, l’efficacité thérapeutique d’un bactériophage ciblant précisément une souche clinique de M. abscessus isolée d’une patiente atteinte de mucoviscidose. Ces études seront poursuivies et les conditions expérimentales seront optimisées et mises à profit dans le cadre d’applications thérapeutiques innovantes et concrètes pour le traitement d’infections pulmonaires à M. abscessus dans la mucoviscidose, notamment en cas d’échec thérapeutique ou de contre-indication à la transplantation pulmonaire.