Rôle des thiorédoxine réductases TrxR1 et TrxR2 dans la pathogénèse des infections à Scedosporium apiospermum

Porteur du projet : Nicolas PAPON

CHU d'Angers - Unité de Recherche "Infections Respiratoires Fongiques"

Contexte : 
Les poumons des patients atteints de mucoviscidose sont fréquemment colonisés par des microorganismes qui peuvent provoquer des infections respiratoires. Les bactéries et spores fongiques inhalées sont piégées dans le mucus où elles trouvent un environnement favorable à leur développement. Scedosporium apiospermum est un champignon filamenteux qui colonise fréquemment les voies respiratoires. En raison de sa capacité à disséminer en l'absence de défenses immunitaires et de sa faible sensibilité aux antifongiques actuels, la colonisation des voies respiratoires par ce champignon compromet souvent les chances de succès d'une transplantation pulmonaire. Il est donc nécessaire d'améliorer le dépistage de ce champignon, mais aussi de découvrir de nouveaux traitements plus efficaces, ce qui nécessite une meilleure connaissance des mécanismes à l’origine du pouvoir pathogène de ce champignon.

Objectifs :
Notre projet vise à caractériser deux gènes de Scedosporium apiospermum qui produisent deux enzymes appelées thiorédoxine réductases (TrxR1 et TrxR2), potentiellement impliquées dans la capacité du champignon à échapper à la réponse immune. Plus précisément, nous tenterons de démontrer en utilisant diverses technologies que TrxR1 et TrxR2 sont utilisées par Scedosporium apiospermum pour contrer les attaques du système immunitaire auxquelles il doit faire face lorsqu’il infecte les voies aériennes des patients atteints de mucoviscidose. En supprimant, grâce à nos outils génétiques, la capacité de Scedosporium apiospermum à produire les thiorédoxine réductases TrxR1 et TrxR2, nous essayerons de démontrer que l’absence de ces deux enzymes rend le champignon inoffensif. L’ensemble de ces expériences permettra donc de montrer que les thiorédoxine réductases TrxR1 et TrxR2 sont indispensables à Scedosporium apiospermum pour coloniser les voies respiratoires et engendrer une infection.

Perspectives :
Les données obtenues dans le cadre de cette étude permettront de démontrer que les thiorédoxine réductases TrxR1 et TrxR2 sont de nouvelles cibles pertinentes de Scedosporium apiospermum. A ce jour, aucune molécule inhibant spécifiquement les thiorédoxine réductases de champignons pathogènes n’a été développée. En cas de succès de ce projet, nos perspectives à moyen terme seront donc de s’engager dans le développement de molécules capables d’inhiber simultanément les protéines TrxR1 et TrxR2. Ce projet qui s’inscrit dans une stratégie globale visant à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour lutter contre les champignons responsables d’infections respiratoires chez les patients atteints de mucoviscidose, constitue une étape essentielle pour le développement de nouveaux inhibiteurs utilisés seuls ou en association avec les antifongiques actuels en vue d’améliorer la prise en charge des patients.

Résultats obtenus :
Au cours des dernières années, notre équipe a bénéficié du soutien financier de l’association afin de mener à bien un certain nombre de projets qui permettent aujourd’hui d’accélérer les recherches concernant les infections respiratoires engendrées par les Scedosporium dans le contexte de la mucoviscidose. Grâce à ce soutien, nous avons notamment séquencé le génome de Scedosporium apiospermum ce qui nous a permis d’identifier des gènes potentiellement impliqués dans les mécanismes adaptatifs développés par ce pathogène dans les voies respiratoires. Enfin, nous avons mis au point des outils génétiques pour valider la fonction de ces gènes candidats. L’ensemble des résultats précédemment obtenus et les outils que nous avons développés nous permettent aujourd'hui d'envisager une approche globale visant à démontrer le rôle de deux voies métaboliques dans la pathogénicité de Scedosporium apiospermum et ainsi d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.