Rôle de SLC6A14 dans la réponse anti-infectieuse et le maintien de l’intégrité épithéliale au niveau pulmonaire dans la mucoviscidose

Porteur du projet : Manon RUFFIN

Inserm U 938 - Centre de Recherche Saint Antoine - Mucoviscidose: Physiopathologie et Phénogénomique

Contexte : 
En 2015, grâce à une étude génétique de grande ampleur, nous avons mis en évidence que le gène SLC6A14 jouait un rôle important au niveau pulmonaire chez les patients atteints de mucoviscidose, sans toutefois expliquer son/ses mécanismes d’action. 
La protéine SLC6A14 permet de transporter certains acides aminés vers l’intérieur des cellules. Parmi eux, l’arginine est un acide aminé particulièrement intéressant car il peut être transformé en oxyde nitrique, une molécule qui permet de lutter contre les infections et de préserver les épithéliums. Par ailleurs, l’oxyde nitrique est produit en plus faible quantité chez les patients atteints de mucoviscidose ce qui pourrait être défavorable pour lutter contre les infections. 
Notre hypothèse est que SLC6A14 module la sévérité de l’atteinte pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose en régulant la production d’oxyde nitrique et ainsi la réponse anti-infectieuse et l’intégrité de l’épithélium bronchique.

Objectifs :
Ce projet a pour objectif de déterminer comment SLC6A14 module la sévérité de l’atteinte pulmonaire des patients atteints de mucoviscidose afin de savoir s’il serait préférable de l’activer ou de l’inhiber pour améliorer la fonction pulmonaire des patients.

Perspectives :
Notre hypothèse est à confirmer mais, grâce à nos résultats préliminaires, nous pensons qu’il faudrait activer SLC6A14 chez les patients atteints de mucoviscidose pour augmenter la production d’oxyde nitrique au niveau pulmonaire ce qui permettrait une lutte plus efficace contre les infections respiratoires. Il n’existe pas, à l’heure actuelle, d’activateur connu de SLC6A14. Il pourrait donc être intéressant d’en identifier, ce qui pourrait être réalisé au laboratoire grâce à une technique déjà utilisée et permettant de mesurer l’activité de SLC6A14.

Résultats obtenus :
Nos résultats préliminaires montrent qu’il semble y avoir moins de transporteurs SLC6A14 dans les cellules épithéliales bronchiques des patients atteints de mucoviscidose que chez des sujets sans pathologie. Nous avons aussi montré que la bactérie P. aeruginosa pourrait participer à la diminution observée car elle s’attaque à SLC6A14 et diminue le nombre de transporteurs dans les cellules épithéliales bronchiques humaines. Par ailleurs, nous avons montré que SLC6A14 est important pour la réparation de lésions effectuées sur l’épithélium bronchique.