Evaluation de la sphingosine-1-phosphate (S1P) comme biomarqueur, et de son rôle dans la pathologie osseuse liée à la mucoviscidose.

Porteur du projet : Frédéric VELARD

Université de Reims Champagne-Ardenne - EA 4691 "Biomatériaux et inflammation en site osseux" (BIOS)

Contexte : 
Outre les affections pulmonaires, l’impact des pathologies associées à la mucoviscidose est de plus en plus prégnant sur la qualité de vie des patients porteurs de mutations du gène CFTR. Parmi ces co-morbidités, le diabète et la pathologie osseuse (CFBD) sont les plus fréquentes. Le rôle de CFTR dans la CFBD a été démontré mais pour autant cette comorbidité n’est pas encore totalement caractérisée. De plus son diagnostic, souvent tardif, incite à chercher de nouvelles pistes pour améliorer celui-ci et mieux encore prendre en charge le patient. C’est pourquoi les objectifs de ce projet sont 1) d’évaluer la pertinence d’utiliser la sphingosine-1-phosphate (S1P), une molécule centrale dans la biologie osseuse, comme biomarqueur de la CFBD 2) comprendre l’impact de la dysfonction de CFTR sur la production de précurseurs ostéoclastiques, cellules resorbant l’os et 3) comprendre comment une dérégulation de production de S1P peut perturber la communication cellulaire au sein de l’os.

Objectifs :
La validation de la S1P en tant que biomarqueur de la CFBD permettrait de détecter plus précocement la CFBD comparativement à ce qui est actuellement possible de faire via l’imagerie clinique. Ceci permettra également une prise en charge plus adaptée, spécialement pour les patients les plus jeunes, pour qui la sauvegarde du capital osseux est un enjeu majeur. En site osseux, les OCs sont les principaux pourvoyeurs de S1P. Comprendre le lien entre CFTR et S1P, permettra certainement d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’environnement physiopathologique complexe de la mucoviscidose.

Perspectives :
Les perspectives de cette étude sont de proposer une nouvelle approche thérapeutique contre le déficit osseux des patients CF en utilisant des correcteurs de CFTR adaptés pour rééquilibrer le remodelage osseux et la formation osseuse, en complément ou non de molécules actuellement disponibles pour lutter contre l’ostéoporose. L’amélioration du statut osseux des patients CF favorisera leur qualité de vie au long cours, toutes classes d’âge confondues.

Résultats obtenus :
Dans la première phase de l’étude, nous avons pu mettre en évidence que la concentration en S1P est significativement augmentée dans le sang des patients porteur d’au moins une mutation F508del. Chez les patients traités par des correcteurs/potentiateurs de CFTR, le taux sérique de S1P est comparable au groupe de sujets sain. L’analyse des marqueurs du remodelage osseux semble indiquer que les patients ont une activité de remaniement osseux plus intense que chez les donneurs sains. Parallèlement, nous avons observé que les monocytes, précurseurs des ostéoclastes (OCs - cellules qui résorbent l’os) de patients F508del, forment un moins grand nombre d’OCs, qui sont beaucoup plus volumineux que ceux issus de donneurs sains, mais incapables de résorber efficacement la matrice extracellulaire minéralisée. De plus, ces mêmes cellules montrent une production de S1P plus élevée. Ces données sont également retrouvées lors d’un traitement d’OCs sains par l’inhibiteur de flux CFTR Inh-172.