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Stratégie de survie à la phagocytose : comprendre comment Pseudomonas aeruginosa résiste à l’effet bactéricide du cuivre dans l’hôte

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h35

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Côte d'Azur-Corse Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Bérengère Ize

Institut de Microbiologie de la Méditerranée (IMM) - Laboratoire d'Ingénierie des systèmes macromoléculaires (LISM)

Contexte : 
Notre équipe s’intéresse aux stratégies mises en jeu au cours d’une infection par la bactérie pathogène Pseudomonas aeruginosa. Plus particulièrement nous nous intéressons à caractériser comment elle est capable de s’établir et de se développer dans les poumons des patients atteint de la mucoviscidose sans que le système immunitaire ne soit capable de l’éradiquer. Cette bactérie est ainsi capable de fabriquer et utiliser des facteurs de virulence (armes) qui lui permettent de contourner et déstabiliser les défenses de l’hôte afin de faciliter la colonisation et/ou sa dissémination. Avec nos recherches nous espérons apprendre à mieux connaître les facteurs de virulence de P. aeruginosa afin d’empêcher qu’ils soient fabriqués ou empêcher qu’ils fonctionnent et ainsi être capables de désarmer le pathogène.

Objectifs :
La demande concerne un financement de 24 mois qui viendra en soutien de la Thèse de Lucas Dupuis, un étudiant prometteur qui a concouru et obtenu une bourse de thèse de l’Institut de Microbiologie, Bioénergie et Biotechnologie d’Aix-Marseille Université. Les expériences prévues dans ce projet auront pour but de tester pour la première fois l’attrayante hypothèse que trois protéines que nous avons identifiées sont des armes de P. aeruginosa et sont importantes au cours de l’infection. Ces trois protéines pourraient permettre au pathogène d’échapper au système immunitaire de l’hôte en aidant à résister à l’arrivée massive de cuivre. Ainsi, nous utiliserons diverses approches pour démontrer que ces protéines sont fabriquées et actives dans des souches cliniques de patients atteints de la mucoviscidose. Nous évaluerons ensuite si ces protéines sont fabriquées, en quelle quantité et avec quelle temporalité, directement dans des macrophages lors de la phagocytose (mécanisme clé de notre système immunitaire qui permet de tuer le pathogène). Enfin, nous évaluerons si les trois protéines sont importantes pendant la phagocytose et la survie intra-macrophagique.

Perspectives :
Les infections pulmonaires restent la cause principale de mortalité et de morbidité des patients atteints de mucoviscidose. Malgré les progrès réalisés pour lutter contre celles-ci, plusieurs bactéries sont devenues résistantes aux antibiotiques. Des moyens alternatifs de lutte contre les infections pulmonaires sont donc nécessaires. Les bactéries pathogènes telles que P. aeruginosa, utilisent diverses stratégies pour résister aux défenses de l’hôte et les cibler permettrait de désarmer la bactérie plutôt que de la tuer afin qu’elle puisse être ensuite éliminée par les défenses immunitaires de l’hôte. Ce projet, avec l’étude de 3 nouvelles armes potentielles de P. aeruginosa, s’inscrit dans ce contexte de recherche de nouvelles cibles thérapeutiques. Sa réalisation aidera à mieux comprendre comment P. aeruginosa résiste aux phagocytes, la 1ère ligne de défense de notre organisme contre le pathogène. C’est le 1er enjeu qui permettra le développement de voies thérapeutiques innovantes pour lutter contre la primo colonisation de P. aeruginosa et retarder, voire éliminer, le processus de chronicité.

Résultats obtenus :
Dans le cadre de nos recherches sur les mécanismes employés par le pathogène pour exercer sa virulence, nous travaillons sur un système de transport que P. aeruginosa possède et qui est essentiel à son pouvoir pathogène. Grâce aux soutiens des associations Vaincre la Mucoviscidose et Grégory Lemarchal nous avons identifié plusieurs protéines qui utilisent ce système pour leur transport vers leur lieu d’action. Etant donné que ce système de transport est important pour la virulence de P. aeruginosa il est probable que certaines des protéines que nous avons identifiées soient des armes du pathogène et c’est ce que nous voulons découvrir. Nous avons ensuite manipulé P. aeruginosa pour qu’elle ne fabrique plus ces armes potentielles et ceci nous a permis de découvrir que plusieurs d’entre elles étaient nécessaires à la tolérance au cuivre de P. aeruginosa. Le cuivre est un métal connu pour être bactéricide et la tolérance au cuivre est essentielle au processus d’infection. En effet, les macrophages, les 1ères cellules de l’immunité innée faisant face au pathogène, utilisent le cuivre comme un antibactérien pour éliminer les bactéries.