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Optimisation de la restauration de la fonction CFTR in vivo à partir d’un gène porteur d’une mutation non-sens par inhibition du NMD et activation de la translecture

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h37

Axe de recherche : Thérapie génique Délégation territoriale : Hauts-de-France Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Fabrice Lejeune

Institut de Biologie de Lille - UMR9020 CNRS - UMR 1277 Inserm

Contexte : 
Le projet proposé va permettre de tester chez le petit animal, des composés qui corrigent un type particulier de mutations que sont les mutations STOP. Ces dernières bloquent la synthèse peptidique mais peuvent être corrigées par certaines molécules qui rétablissent cette synthèse protéique. Les mutations STOP sont présentes chez 10% environ des patients atteints de mucoviscidose. La démonstration que nos molécules sont capables de corriger les mutations STOP chez le petit animal permettra de compléter notre étude préclinique de ces composés et d’envisager ensuite l’initiation d’essais cliniques.

Objectifs :
L’objectif du projet est d’évaluer l’efficacité des molécules que nous avons identifiées lorsqu’elles sont introduites dans un organisme complexe. Nous déterminerons notamment la voie d’exposition la plus efficace, la concentration efficace et la fréquence d’exposition aux molécules. Nous tenterons ainsi de corriger les symptômes liés à la présence de la mutation STOP dans le modèle murin.

Perspectives :
Il n’existe actuellement aucun traitement permettant de corriger la présence d’une mutation STOP dans la mucoviscidose ou une autre maladie génétique. Nos molécules ont montré une efficacité supérieure aux molécules qui ont été identifiées jusqu’à présent. Cependant, avant de pouvoir déterminer si ces molécules peuvent être envisagées dans une approche thérapeutique, elles doivent être étudiées notamment lorsqu’elles sont introduites dans un organisme complexe tel qu’un petit animal. Notre étude pourrait donc apporter les résultats nécessaires pour pouvoir envisager d’utiliser nos molécules dans une approche thérapeutique de la mucoviscidose liée à la présence d’une mutation STOP sur au moins un des deux allèles codant le gène CFTR.

Résultats obtenus :
Nos précédents financements de Vaincre la mucoviscidose nous ont permis d’identifier plusieurs molécules capables de corriger efficacement les mutations non-sens dans différentes lignées cellulaires. Nous avons aussi pu tester ces molécules sur plusieurs cellules de patients porteurs d’une mutation non-sens sur les deux allèles codant pour le gène CFTR présents en France métropolitaine. Trois brevets ont ainsi pu être déposé ce qui pourra faciliter un éventuel développement industriel de ces molécules. Enfin, le dernier financement de Vaincre la mucoviscidose, nous a permis d’acquérir et de caractériser un nouveau modèle murin reproduisant plusieurs caractéristiques pathologiques de la mucoviscidose. Ce modèle va nous être très utile pour tester l’efficacité de nos molécules dans un organisme complexe ce qui est une étape indispensable avant de pouvoir envisager des essais cliniques.