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Mutants de CFTR non accessibles aux thérapies protéiques. Exploration préclinique individualisée pour élargir les indications des modulateurs de CFTR

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h39

Axe de recherche : Fonction CFTR Délégation territoriale : Île de France Domaine de recherche : Recherche clinique

Porteur du projet : Isabelle Sermet-Gaudelus

Institut Necker Enfants Malades - INSERM U 1151

Contexte : 
Environ 10 % des patients atteints de mucoviscidose sont porteurs de deux mutations non accessibles aux modulateurs de CFTR. Ils ne bénéficient pas des avancées thérapeutiques majeures actuelles..
Une collaboration est en cours avec le registre de VLM pour repérer les patients porteurs de tels génotypes qui en France pourraient bénéficier des modulateurs et les cibler de façon systématique. D’ores et déjà, dans le contexte de l’attribution de l’ATU de Trikafta, notre laboratoire étudie régulièrement les cultures primaires de patients porteurs de ce type de mutants afin d’augmenter les indications d’attribution compassionnelle et ceci a permis de contribuer à l’accord de trithérapie au moins dans 1 cas, et à l’obtention hors AMM de kalydeko dans un autre cas. Ce sont ces demandes qui ont motivé ce projet d'étude.

Objectifs :
L’objectif principal de l’étude vise à caractériser l’efficacité des combinaisons de modulateurs de CFTR sur des cultures primaires d'origine nasales et intestinale issues de patients porteurs de génotypes CFTR non accessibles aux traitements actuels.
Les objectifs secondaires sont 
- Favoriser l’attribution au patient testé si la thérapie modulatrice testée permet une augmentation significative de l’activité de CFTR  in vitro 
- Caractériser le mécanisme de la correction la plus efficace en étudiant son effet sur la maturation protéique et la fonction de CFTR

Perspectives :
Cette stratégie permettra d’élargir les indications des combinaisons thérapeutiques et de permettre l’accès aux traitements modulateurs de CFTR à des patients qui en sont écartés actuellement. L'attribution pourra se faire après négotiation avec les CPAMs si les molécules ont l'AMM soit sous forme compassionnelle si c'est possible.
Ce projet aura 2 applications immédiates  
(i) Alimenter une biobanque
Les échantillons issus des patients (organoides rectaux, cellules respiratoires et intestinales reprogrammées) alimenteront la biobanque afin de pouvoir documenter l’effet de nouveaux correcteurs. Ils seront mis à disposition des différentes équipes de recherche qui voudront les utiliser. Un comité de pilotage sera mis en place pour décider de l’attribution des échantillons.  
(ii) Constituer une base de données publique rapportant tous les résultats selon les génotypes et partagée sur un site internet sur la base des données de CFTR2 ou CFTR France

Résultats obtenus :
Les financements de Vaincre La Mucoviscidose ont permis la mise au point des cultures de cellules nasales et des organoides intestinaux.  Dans une étude pilote nous avons établi la corrélation des réponses des cellules nasales  à Orkambi® et Kalydeco® à la réponse clinique des patients.