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Identification des récepteurs cellulaires et des ligands fongiques impliqués dans la synthèse d'IL-8 par les cellules épithéliales bronchiques infectées par Aspergillus fumigatus.

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 10h44

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Île de France Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Viviane BAILLOY

Centre de Recherche Saint-Antoine - UMRS_938-UPMC/Inserm

Contexte : 
Aspergillus fumigatus, un champignon présent dans l’air sous forme de spores qui pénètrent dans les voies aériennes au cours du cycle respiratoire, est fréquemment retrouvé dans les expectorations de patients souffrant de mucoviscidose (CF). Cette colonisation bronchique est à l'origine d'aspergillose broncho-pulmonaire allergique et associée à un déclin plus rapide de la fonction pulmonaire. Les cellules épithéliales bronchiques sont les premières à entrer en contact avec les pathogènes et à mettre en place des systèmes de défense. Elles ne constituent pas seulement une barrière physique qui empêche la dissémination des pathogènes, mais jouent un rôle important dans le développement de la réponse immunitaire en produisant différents médiateurs inflammatoires. Comme les macrophages et les neutrophiles, les cellules épithéliales reconnaissent les pathogènes grâce à des récepteurs qui se lient à des motifs moléculaires particuliers caractéristiques des microorganismes. C’est l’action combinée de ces différents récepteurs qui permet le développement de la réponse immunitaire.

Objectifs :
Notre objectif est d'identifier les récepteurs présents à la surface des cellules épithéliales bronchiques capables de reconnaître les filaments d'A. fumigatus et d'induire la réponse inflammatoire. Nous allons étudier le rôle de EphA2 et identifier les molécules de signalisation activées par ce récepteur. Nous allons rechercher si d'autres récepteurs coopèrent avec EphA2 dans la reconnaissance des filaments. La collaboration avec le Dr T. Fontaine, chercheur dans l'Unité Biologie et pathogénicité fongiques à l'Institut Pasteur et spécialisé dans l'étude de composants de la paroi fongique, va nous permettre d'identifier ceux qui interagissent avec EphA2 et d'autres récepteurs potentiels. L'expression et le rôle des récepteurs et des voies de signalisation ainsi identifiés seront étudiés dans des cellules épithéliales bronchiques CF infectées par A. fumigatus, afin de comprendre les mécanismes de l'exacerbation inflammatoire chez les patients CF.

Perspectives :
Les données issues de ce projet vont nous permettre, pour la première fois, d'identifier d'une part, les récepteurs exprimés à la surface des cellules épithéliales et capables de reconnaître les filaments d'A. fumigatus et d'autre part les motifs moléculaires caractéristiques du champignon capables d'interagir avec ces récepteurs. L'étude de ces récepteurs et des molécules de signalisation associées, dans des cellules épithéliales CF, va permettre d'identifier leur implication dans la réponse inflammatoire exacerbée liée à la colonisation des bronches des patients par A. fumigatus. De plus, l'utilisation d'antagonistes de EphA2 pourrait conduire à de nouvelles voies thérapeutiques. En effet, la diminution de la réponse inflammatoire via EphA2 pourrait permettre de limiter l'atteinte pulmonaire liée à la colonisation des voies respiratoires par A. fumigatus.

Résultats obtenus :
Nous avons montré que les cellules épithéliales bronchiques étaient activées au contact des filaments d'A. fumigatus, la forme invasive du champignon. Cette interaction induit la production d'un médiateur inflammatoire, l'IL-8, impliqué dans le recrutement des neutrophiles sanguins, cellules indispensables à l'élimination du pathogène. En nous basant sur les données d'une analyse transcriptomique permettant d'identifier les gènes induits lors du contact des cellules avec le champignon, nous avons identifié un récepteur, ephrin type-A récepteur 2 ou EphA2, dont l'expression est augmentée en présence des filaments. Ce récepteur a été identifié dans des cellules épithéliales orales et décrit pour interagir avec un autre champignon, Candida albicans. Nos premiers résultats montrent qu'en inhibant ce récepteur, la production d'IL-8 par les cellules épithéliales infectées par A. fumigatus est diminuée. Ces résultats suggèrent une implication de EphA2 dans la reconnaissance d'A. fumigatus.