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Evaluation de la réponse aux modulateurs de CFTR dans la cohorte des patients pédiatriques atteints de mucoviscidose

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h37

Axe de recherche : Atteinte pulmonaire Délégation territoriale : Haute-Normandie Domaine de recherche : Recherche clinique

Porteur du projet : Christophe Marguet

Hôpital Charles Nicolle - CRCM Mixte, département de pédiatrie et de médecine de l'adolescent

Contexte : 
Identifier les patients pédiatriques atteints de mucoviscidose de moins de 18 ans répondeurs aux modulateurs de CFTR et mieux comprendre les facteurs associés au niveau de cette réponse constitue un enjeu majeur sur le plan médical du fait de la prise en compte de la balance bénéfice/risque, au regard du coût et de la perspective de stratégies de thérapie personnalisée dans cette cohorte.

Objectifs :
Chez ces patients présentant une maladie modérée ou infraclinique, les critères de jugement utilisés sont insuffisamment sensibles pour repérer les patients répondeurs (VEMS, fréquence des exacerbations, nutrition, test de la sueur).

L’évaluation de l’atteinte pulmonaire par scanner pulmonaire est un reflet précis de l’évolution de la maladie pulmonaire sous modulateurs de CFTR, comme le démontrent désormais de multiples études dans la cohorte des patients pédiatriques. La méthode de scanner basse dose est très peu irradiante et peut être utilisée dans tous les centres d’imagerie avec tous les types d’appareil. Son analyse semi-quantitative permettra de repérer les patients non répondeurs et d’analyser l’évolution des critères de jugement dans ce groupe.

L’objectif de cette étude est d’évaluer l’évolution de l’imagerie pulmonaire par scanner basse dose à 1 an de traitement par Orkambi, en lien avec les paramètres de surveillance recommandés par la Société Française de Mucoviscidose (SFM) à 1 et 2 ans.

Perspectives :
Au cours de cette deuxième année, il est prévu:
- la poursuite du recueil des données cliniques et paracliniques des différents CRCMs par les ARC ; 
- la poursuite des rapatriements des prélèvements biologiques avec analyse de l’inflammation dans les ECBC, avec notamment l’analyse à 1 an après le début du traitement ;
- de même la poursuite du rapatriement des scanners et analyse évolutive à 1 an après le début du traitement. 
L’étude comparative portera sur les scanners à 1 an par rapport à T0. En collaboration avec Erasmus/ Rotterdam pour analyse par Pragmascore (seul score validé chez l’enfant) par intelligence artificielle des scanners.
Une première publication sur la description de la cohorte à T0 est prévue à la rentrée de septembre 2021. Il s’agira de décrire cette cohorte pauci symptomatique sur le plan clinique et radiologique, sur le plan de l’inflammation bronchique dans une sous cohorte, et, si possible, également sur le plan du microbiote.
Cette étude permettra de déterminer l’évolution de la maladie broncho-obstructive dans une large cohorte d’enfants atteints de mucoviscidose traités par Orkambi®. Elle permettra en particulier de repérer des patients dont l’atteinte structurale s’aggrave alors que leurs tests respiratoires restent normaux. Elle informera sur l’évolution en vraie vie de marqueurs habituels et leur relation avec les modifications anatomiques. 
On profitera également du relevé systématique de certains paramètres peu étudiés sous correcteurs: puberté, vitesse de croissance, âge osseux. et potentielle toxicité hépatique,
Un certain nombre d’enfants vont être traités par Trikafta. Il est indispensable qu’ils continuent à être suivis de façon similaire pour documenter la modification due à la trithérapie par rapport à la bithérapie. 
Cette étude valide des paramètres qui seront utilisés dans les études futures pédiatriques, en particulier les préadolescents et adolescents hétérozygotes qui vont prochainement bénéficier du Trikafta. 
Identifier les patients peu ou pas symptomatiques répondeurs aux modulateurs de CFTR et mieux comprendre les facteurs associés au niveau de cette réponse constitue un enjeu majeur sur le plan médical du fait de la prise en compte de la balance bénéfice/risque, au regard du coût et de la perspective de stratégies de thérapie personnalisée dans cette cohorte.

Résultats obtenus :
572 enfants ont été inclus à ce jour, dans 34 CRCMs.
Une première étape a été la standardisation des pratiques de soin courant dans tous les CRCMs, du protocole de scanner basse dose, et celui de crachat induit, validé par l’AMK.
550 scanners ont été réalisés. Ils seront évalués selon le Pragma score par l’équipe de Rotterdam, seul score actuellement validé et adapté dans la population pédiatrique pauci symptomatique. En parallèle, un travail collaboratif a été entamé par le Dr Berteloot (radiologue Necker) avec le Dr Chassagnon à Cochin.
491 prélèvements de sécrétion bronchique ont été réalisés chez 218 patients différents. Les LCI ont été réalisées chez 176 patients à M0.
2 attachés de recherche clinique ont été recrutés.
21 centres ont été visités pour recueil des données ; la récupération des données est en cours pour 4 centres, et 8 centres ont choisi de faire la saisie locale.
Concernant la surveillance des effets secondaires, notamment de cytotoxicité hépatique, un travail inter-équipes a été effectué pour rédiger un protocole et un algorithme décisionnaire.
Ce travail avec les différents CRCM permet une cohésion entre les centres.