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Etude du rôle de la transglutaminase 2 dans la dysfonction chronique du greffon pulmonaire

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 10h46

Axe de recherche : Transplantation Délégation territoriale : Loire-Atlantique-Vendée Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Laureline Berthelot

Centre de recherche en transplantation et immunologie - UMR 1064

Contexte : 
Malgré des avancées thérapeutiques considérables ces dernières années, un nombre important de patients atteints de mucoviscidose développent une insuffisance respiratoire chronique pour laquelle la transplantation pulmonaire reste une option thérapeutique ayant le potentiel d’améliorer l’espérance de vie et la qualité de vie. En France, près de 20% des patients adultes atteints de mucoviscidose vivent avec une transplantation pulmonaire. Pour ces patients, la survie à long terme de la transplantation pulmonaire reste malheureusement de 60% à 5 ans  et le principal facteur responsable est le rejet chronique ou dysfonction chronique du greffon pulmonaire. La Transglutaminase 2 est une protéine aux multiples fonctions. Son implication a été démontrée dans la fibrose pulmonaire qui présente de nombreuses similitudes avec ce que l’on retrouve dans la dysfonction chronique du greffon pulmonaire.

Objectifs :
Afin de mieux comprendre les mécanismes pathologiques de la dysfonction chronique du greffon, le rôle de la TG2 sera établi dans un contexte de rejet chronique pulmonaire. Le premier objectif sera de déterminer l’implication de la TG2 au niveau des cellules.  La quantité de TG2 sera évaluée sur des cellules bronchiques exposées ou non au cocktail lymphocytes T/ TGF-b1. Nous évaluerons ensuite si le fait de bloquer la TG2 empêche le processus fibrosant et si le fait de surexprimer la TG2 amplifie le processus.
Le deuxième objectif est d’observer son rôle au niveau de l’organe greffé. Dans ce but, nous utiliserons un modèle de bronchiolite oblitérante induit bien décrit chez la souris et proche de la dysfonction chronique du greffon pulmonaire chez l’homme. Nous regarderons si des souris n’exprimant pas la TG2 développent moins de lésions pulmonaires que les souris normales. 
De même, nous travaillerons sur un modèle de transplantation pulmonaire chez la souris développé par notre équipe.

Perspectives :
Une fois le modèle murin acquis, nous testerons de nouvelles thérapies ciblant la TG2 et regarderont leur effet sur le poumon et son inflammation.
Nous prévoyons également de finir les expériences in vitro de caractérisation de l’implication de la TG2 et également sur les biopsies pulmonaires de patients greffés et dans les échantillons de sang et de liquide de lavage bronchoalvaolaire.

Résultats obtenus :
Nous avons dosé la TG2 dans le sang des patients greffés et il semble y avoir une augmentation de la TG2 chez les patients qui présentent un rejet chronique et pas chez les patients stables. De plus, nous développons un modèle murin de greffe de poumon qui nous servira pour tester chez un organisme entier l’effet de nouvelles thérapies ciblant la TG2.