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Etude d'éléments cis-régulateurs du gène CFTR

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h34

Axe de recherche : Génétique Délégation territoriale : Côtes d'Armor-Finistère Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Claude Ferec

CHRU Brest - INSERM UMR 1078

Contexte : 
Le gène Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), responsable de la mucoviscidose (CF) et d’une forme de stérilité masculine par agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD), a été identifié en 1989. Malgré la découverte de plus de 2100 variants, les mutations de quelques patients restent non identifiées. Les relations entre les mutations (le génotype) et l’expression de la maladie (le phénotype) ne sont pas entièrement comprises. Grâce au développement de nouvelles techniques, des régions régulatrices à distance du gène CFTR ont été identifiées. Une variation au niveau de la séquence de ces régions régulatrices pourrait impacter l’expression du gène CFTR et expliquer ces cas de CFTR non élucidés, ainsi que la variabilité clinique.

Objectifs :
L’objectif de ce projet est d’une part de mieux caractériser ces régions régulatrices à distance du gène CFTR. Dans ce sens, nous comptons identifier les protéines régulatrices impliquées et nous chercherons à mieux décrire le réel impact fonctionnel sur le gène CFTR et ainsi sur le niveau d’expression de la protéine CFTR.
D’autre part, nous rechercherons si des variations dans ces éléments de régulation, situés en dehors du gène CFTR, pourraient élucider des pathologies du CFTR non expliquées, dans la mucoviscidose et dans une de ses formes frontières, l’agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD) chez des patients dont les mutations responsables de la pathologie sont inconnues. Et si des altérations de ces éléments régulateurs permettraient d’expliquer la variabilité clinique de l’expression de la maladie, c'est-à-dire des phénotypes très différents chez des patients porteurs de génotypes « CFTR » identiques.

Perspectives :
Ces travaux doivent nous permettre de mieux comprendre le fonctionnement du gène CFTR, son expression tissue spécifique, et à terme d’en moduler son expression. Ces régions, régulant à distance le gène CFTR sont un enjeu thérapeutique qui pourrait permettre, demain, la mise au point de molécules spécifiques pouvant moduler l’expression du gène. De plus, mieux comprendre les mécanismes de régulation de ce gène responsable de la mucoviscidose, pourrait permettre d’élucider des cas de patients chez qui le génotype n’explique pas le phénotype. Ceci aiderait ainsi à un meilleur diagnostic et donc une meilleure prise en charge.

Résultats obtenus :
Au cours des années passées, nous avons contribué à l’identification de nombreuses mutations ainsi que de grands réarrangements génomiques chez des malades français et plus largement, chez des malades européens. Nous avons développé de nouveaux outils (des puces à ADN) pour étudier spécifiquement au niveau génomique les anomalies moléculaires du gène CFTR. Différents travaux sur les mécanismes d’épissage du gène, sur les protéines partenaires de la protéine CFTR et sur les formes frontières de la maladie ont été réalisés. Des études épidémiologiques ont également été menées afin de mieux comprendre les origines et la répartition au sein des populations de cette pathologie.
De plus, ces dernières années nous nous sommes intéressés à des analyses innovantes portant sur les régulations à distance dépendantes de l’organisation de la chromatine avec les technologies 3C – Chromosome Conformation Capture. Nous avons ainsi pu décrire de nouvelles régions cis-régulatrices du gène CFTR situées en dehors du locus et une nouvelle organisation 3D du locus CFTR dépendant de son expression.