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Etude de la voie IL-6/antimicrobiens/réparation dans la mucoviscidose : étude mécanistique et interventionnelle

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 11h38

Axe de recherche : Thérapie cellulaire Délégation territoriale : Île de France Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Jean-Michel Sallenave

INSERM U1152, Hôpital Bichat - Equipe 3 : Immunité innée et défenses pulmonaires anti-infectieuses

Contexte : 
Les mutations du gène CFTR responsables de la mucoviscidose entraînent une dérégulation de la réponse de l’organisme aux infections pulmonaires. Les patients atteints de mucoviscidose sont particulièrement sensibles aux infections bactériennes, probablement à cause notamment d’un mauvais fonctionnement de cellules immunitaires, tels que les macrophages, cellules sentinelles situées dans le poumon à l'interface air-cellules avec le milieu extérieur.

Objectifs :
Nous souhaitons dans ce projet, dans un souci de renforcement des défenses immunitaires anti-bactériennes, étudier la possibilité de 'ré-armer' le macrophage déficient dans la mucoviscidose, en le manipulant ex-vivo, en dehors de l'organisme. Après cette manipulation, visant à lui faire exprimer génétiquement des quantités adéquates d'IL-6 et d'élafine en particulier (mais aussi d'autres médiateurs dépendants de cette voie), ces macrophages seront ré-instillés dans le poumon afin de protéger celui-ci contre l'infection à Pseudomonas aeruginosa. Cette preuve de concept de 'thérapie cellulaire' sera réalisée dans des modèles de souris, et également grâce à l'apport d'échantillons cliniques de patients (sang, expectorations..).

Perspectives :
Les résultats déjà obtenus seront confirmés dans d’autres types cellulaires et des expériences  de protection des cellules par transfert génétique seront réalisées.
A moyen et plus long terme, nous testerons, comme proposé dans la demande de financement originale, la validation de cette voie dans des macrophages humains à partir de prélèvements.
Enfin, nous nous proposons de valider aussi nos résultats dans les modèles murins, comme également proposé et décrit dans la demande initiale.

Résultats obtenus :
Bien que ce fait soit disputé dans la litterature, nous avons confirmé que les macrophages alvéolaires ‘mucoviscidose’ sont moins efficace pour contenir la bactérie Pseudomonas aeruginosa et qu’une voie de production de médiateurs immunitaires (cytokines) semble affectée dans la pathologie.