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Développement d'un modèle vertébré d'infection persistante à Pseudomonas aeruginosa chez l'embryon de poisson zèbre et validation de molécules anti-Pseudomonas

Dernière mise à jour 30.09.2021 à 10h47

Axe de recherche : Infection Délégation territoriale : Languedoc-Roussillon Domaine de recherche : Recherche fondamentale

Porteur du projet : Anne Blanc-Potard

Université de Montpellier - CNRS UMR5235

Contexte : 
Les nouvelles molécules ciblant la fonction CFTR développées récemment ne concernent pas toutes les mutations et il est important de continuer à explorer d’autres pistes thérapeutiques s’adressant à tous les patients, indépendamment de leur profil génétique. Les infections pulmonaires, en particulier à Pseudomonas aeruginosa, sont une cause majeure d’insuffisance respiratoire chez les patients atteints de mucoviscidose (CF). Malgré les progrès réalisés pour lutter contre ces infections, plusieurs bactéries ont acquis des mécanismes de résistance ou perdent la sensibilité (biofilm) aux antibiotiques actuellement disponibles et d’autres stratégies antimicrobiennes sont donc nécessaires. Parmi ces espèces résistantes, nous retrouvons en 1er lieu Pseudomonas aeruginosa. L’identification de nouvelles stratégies anti-infectieuses est donc une priorité pour lutter contre les infections à P. aeruginosa. Pour cela, il est essentiel de développer des modèles animaux adéquats, permettant en particulier de mimer une infection aigüe ou persistante, pour tester de nouvelles molécules, étape clé pour la validation d’une transposition thérapeutique.

Objectifs :
Notre objectif est de mettre au point un nouveau modèle simple d’infection chronique chez l’animal poisson-zèbre, afin de pouvoir tester de nouvelles stratégies thérapeutiques dans un modèle plus pertinent dans le contexte de la mucoviscidose. Le développement d’une infection à P. aeruginosa plus persistante sera mis au point avec une souche standard de P. aeruginosa, ainsi qu’avec des souches cliniques issues de patients CF. Le rôle du canal CFTR dans la persistance pourra être abordé grâce à une lignée mutante dans le gène cftr disponible au laboratoire. Le modèle sera ensuite validé en testant l’efficacité d’antibiotiques et de molécules ciblant le biofilm.

Perspectives :
Le protocole qui sera mis en place dans modèle embryon de poisson-zèbre, permettra de tester l’efficacité in vivo de nouvelles molécules anti-biofilm, étape clé dans l’établissement de la chronicité. Les molécules efficaces pourront ensuite être testées dans un modèle mammifère d’infection chronique. Ce projet devrait permettre à court terme de valider une méthode de criblage de composés actifs in vivo et à long terme d’améliorer le traitement des maladies infectieuses respiratoires dont souffrent les patients atteints de mucoviscidose. En effet, les bactéries pathogènes responsables deviennent de plus en plus résistantes aux antibiotiques actuellement disponibles et de nouvelles molécules anti-Pseudomonas sont nécessaires.

Résultats obtenus :
Dans le cadre de financements précédents par VLM, nous avons développé le modèle d’infection vertébré poisson-zèbre pour suivre l’infection par la bactérie P. aeruginosa et validé dans ce modèle des molécules capables d’inhiber le quorum sensing (QS) in vitro, qui est important pour la formation de biofilm. Dans le cadre de l’AAP 2019, les molécules anti-Pseudomonas ont été testées dans un modèle d’infection aigüe, ce qui a permis de valider l’efficacité in vivo d’une molécule anti-QS qui n’avait jusqu’à présent pas été testée dans un modèle animal vertébré.